הבנת פער הגילאים בשיעורי הישרדות לוקמיה

לוקמיה לימפובלסטית חריפה (ALL) משפיעה על ילדים ומבוגרים כאחד, אך לילדים יש סיכויים טובים יותר להירפא, עם שיעורי הישרדות ארוכי טווח של מעל 85% לעומת 50-75% במבוגרים. מדענים בבית החולים לחקר הילדים של סנט ג'וד ערכו מחקר מקיף כדי להבין את הגורמים הביולוגיים המניעים את ההבדל הזה. העבודה, שפורסמה היום ב- כתב עת לאונקולוגיה קליניתמספק תוכנית להבנת לוקמיה לימפובלסטית חריפה של תאי B (B-ALL), הצורה הנפוצה ביותר של המחלה.

המחקר שלנו מספק הסבר תרופתי וביולוגי מדוע שיעור ההישרדות של ALL הולך ומחמיר ככל שהגיל עולה."

יוני ג'יי יאנג, דוקטורט, סופר מקביל וסגן יו"ר מחקר, המחלקה לרוקחות ומדעי התרופות, בית החולים לחקר הילדים של סנט ג'וד

ALL משפיע על הדם ומח העצם על ידי ייצור יתר של לימפוציטים לא בשלים, סוג של תאי דם לבנים. מדענים צפו זמן רב בהבדלים הקשורים לגיל בתוצאות B-ALL, אך הסיבות לכך נותרו לא ברורות.

"ALL הוא אחד מסוגי הסרטן הבודדים שיכולים להופיע לאורך כל ההתפתחות, אבל אצל מבוגרים הוא קטלני יותר באופן משמעותי", אמר יאנג. "רבים מאיתנו הניחו ש-ALL למבוגרים עשוי להיות עמיד באופן דיפרנציאלי לטיפולים סטנדרטיים, אבל הוא מעולם לא נבדק באופן מקיף עד למחקר שלנו."

רגישות לתרופות על פני קבוצות גיל

החוקרים בחנו 767 ילדים ו-309 מבוגרים שאובחנו עם B-ALL, והעריכו את רגישות תאי הלוקמיה ל-21 תרופות. באמצעות עבודה זו הם זיהו 23 תת-סוגים מולקולריים של ALL באמצעות רצף RNA. "ראשית, שבע מתוך 21 התרופות הראו הבדלים דרסטיים ביכולת שלהן להרוג תאי לוקמיה בין ילדים ומבוגרים", הסביר מחבר ראשון סאטושי יושימורה, MD, PhD, המחלקה לרוקחות ומדעי התרופות בסנט ג'וד. "לדוגמה, דגימות ALL לילדים הן בדרך כלל רגישות יותר לאספרגינאז, מרקפטופורין ופרדניזולון, בהשוואה לדגימות של חולים מבוגרים."

החוקרים גילו שהבדלים בעוצמה של תרופות מסוימות מתואמים עם תת-הסוגים המולקולריים של B-ALL.

"מצאנו שעבור רוב התרופות הציטוטוקסיות עם פעילות דיפרנציאלית בין מבוגרים לילדים, זה מוסבר במידה רבה על ידי ההבדלים הקשורים לגיל בהפרעות הגנומיות הבסיסיות של הסרטן שלהן", אמר יאנג.

פרמקוגנומיה וגיל ב-B-ALL

אבל הסיפור לא הסתיים כאן כי תת-סוג מולקולרי של ALL לא הסביר 100% מההבדלים ברגישות לתרופות ללוקמיה בין ילדים ומבוגרים. לדוגמה, סידור מחדש של גן DUX4 יכול להתרחש הן בילדות והן במבוגרים ALL, אך מקרים במבוגרים עמידים יותר לתרופות מכיוון שמערכת גנים מופעלת באופן ייחודי כאשר חולים מתבגרים.

דמיינו את הטיפול ב-B-ALL כטיפול בגינת ירק. בין הזרעים (תאים בריאים) יש עשבים שוטים (תתי סוגים מולקולריים של B-ALL). למרות שהצמחים עשויים להיות זהים, גורמים אחרים, כגון איכות הקרקע (גיל), יכולים להשתנות בין שני גנים. חומר הדברה שהורג עשבים שוטים בגינה אחת עשוי שלא לעבוד בגינה אחרת בגלל תנאי הקרקע השונים.

החוקרים גילו שלחלק מהילדים היה ALL "דומה למבוגרים" על סמך פרופילי ביטוי הגנים שלהם, מה שהופך אותם ליותר עמידים לטיפול ומוביל לתוצאות גרועות יותר. זה מצביע על כך שיש לקחת בחשבון הן את הגיל והן את הגנומיקה האישית כדי לחזות את תגובת הטיפול.

"יש הטרוגניות רבה בכל קבוצת גיל", מסביר יאנג. "אי אפשר פשוט לחלק מטופלים למבוגרים או מתחת לגיל 18 ולהציע טיפול על בסיס גיל הבגרות החוקי, אתה צריך להסתכל על המאפיינים המולקולריים הבסיסיים שלהם והתכונות הפרמקוגנומיות שלהם."

התאמת טיפול למטופלים עם B-ALL

יחד ממצאי הקבוצה מצביעים על הצורך באסטרטגיות טיפול מותאמות הן לילדים והן למבוגרים עם B-ALL. "זו הפעם הראשונה שכמות גדולה כל כך של נתונים פרמקוגנומיים נוצרה במאמץ אחד בהסתכלות על ילדים ומבוגרים כאחד," הצהיר הסופר הראשון Zhenhua Li, PhD, המחלקה לרוקחות ומדעי התרופות בסנט ג'וד. "זה נותן לנו הזדמנות להשוות ביניהם בצורה הוגנת".

המחקר גם מדגיש את חשיבותה של רפואה מותאמת אישית, "הראינו בהצלחה שמבוגרים עמידים יותר לתרופות קונבנציונליות או ציטוטוקסיות. כעת אנו צריכים בדחיפות למצוא תרופות חדשות שיעבדו במבוגרים ALL בהתחשב בעמידותם לטיפול סטנדרטי", ציין יושימורה.