ביקורת עמיתים פורצת דרך מנהיגי מחשבה הזמינו ביקורת מאמר ב רפואת מוח (Genomic Press, ניו יורק) בוחן כיצד חלבון הקשור ל- CD2 (CD2AP) תורם למחלת אלצהיימר (AD), אחת ההפרעות הנוירו-ניווניות הרסניות ביותר המשפיעות על מיליונים ברחבי העולם. CD2AP, שזוהה בתחילה בזכות תפקידה בתחבורה סלולרית ובארכיטקטורה ציטו -שלדית, התגלה כעת כגורם מכריע בפתולוגיה של AD.
מחקרי אסוציאציה רחבי הגנום (GWAS) ביססו את CD2AP כגורם סיכון גנטי עיקרי למחלת אלצהיימר מאוחרת (עומס), עם עדויות הולכות וגוברות הקושרות אותה למטבוליזם עמילואידי, פתולוגיה של טאו, שלמות סינפטית ודלקת נוירואין.
CD2AP היא מולקולה מרתקת מכיוון שהיא מתפקדת בצומת של מסלולים מרובים המעורבים במחלת אלצהיימר. על ידי הבנת תפקידו המדויק בתאי מוח שונים, אנו עשויים לפתוח אסטרטגיות טיפול חדשות להפרעה מורכבת זו. "
פרופסור יון-וו ג'אנג, מחבר הסקירה המקביל
תפקיד CD2AP במטבוליזם של עמילואיד-בטא
הצטברות Aβ ויצירת פלאק הם מרכזיים בפתוגנזה של AD. נמצא כי CD2AP מווסת את חילוף החומרים Aβ על ידי שליטה בסחר והשפלתו של חלבון מבשר עמילואיד (APP). מחקרים מראים כי מחסור ב- CD2AP מביא לייצור מוגבר של Aβ והפחתת אישור, מה שמאצה את היווצרות הפלאק.
"CD2AP עשוי למלא תפקיד כפול בוויסות עמילואיד", הסביר פרופסור ג'אנג. "מצד אחד זה מגביל את ייצור ה- Aβ המופרז, ומצד שני זה מסייע בהסרת אגרגטים עמילואידים רעילים. שיבושים בשני תפקוד יכולים להטות את האיזון לנוגע עצבי."
CD2AP ויושרה סינפטית: חרב פיפיות
אובדן סינפסה הוא מנבא חזק לירידה קוגניטיבית ב- AD, ו- CD2AP הוא קריטי לשמירה על מבנה ותפקוד סינפטי. עם זאת, השפעת החלבון משתנה בהתאם לסוג התא. בנוירונים, CD2AP חיוני להיווצרות עמוד שדרה ויציבות דנדריטים, ואילו במיקרוגליה, פעילות מוגזמת של CD2AP עשויה לקדם גיזום סינפסה פתולוגית.
מחקרים אחרונים מצביעים על כך שאובדן CD2AP בנוירונים מוביל להפחתת צפיפות עמוד השדרה ופגיעה בפלסטיות סינפטית לקויה, מנגנוני מפתח העומדים בבסיס אובדן זיכרון ב- AD.
"נראה כי נוירונים ומיקרוגליה הם בעלי צרכים מנוגדים בכל הקשור ל- CD2AP," אמר מר יונג וואנג, מחבר משותף של הסקירה. "בנוירונים, CD2AP מגן, אך במיקרוגליה, יותר מדי CD2AP עשוי למעשה להחמיר את אובדן הסינפסה. זה הופך אותו למטרה טיפולית מאתגרת אך מרגשת."
דלקת נוירואין ו- CD2AP: החיבור המיקרוגליאלי
הפעלה מיקרוגלית היא סימן ההיכר של AD, ו- CD2AP ממלא תפקיד מפתח במודולציה של תגובות מיקרוגליאליות ללוחות עמילואיד. הסקירה מדגישה כי מיקרוגליה חסרת CD2AP מציגה פגוציטוזיס מופחת, מה שמוביל לעומס עמילואיד מוגבר. עם זאת, פעילות CD2AP מוגזמת במיקרוגליה קשורה לגיזום סינפטי מוגבר ודלקת, ועלולה להחמיר את התנוונות העצבים.
מר וואנג אמר כי "רמות CD2AP מיקרוגליאליות צריכות להיות מאוזנות בקפידה". "מעט מדי CD2AP מביא לפינוי עמילואיד לא יעיל, בעוד שיותר מדי עשוי לתרום לדלקת נוירואין ולאובדן סינפטי."
CD2AP ופתולוגיה של טאו
מעבר לתפקידו בוויסות עמילואיד, CD2AP הוטמע ברעילות עצבית בתיווך טאו. טאו סבך, מאפיין מכונן נוסף של AD, משבש את התפקוד העצבי ותורם לפגיעה קוגניטיבית. מחקרים מראים כי גרסאות CD2AP מסוימות קשורות לעלייה בזרחן טאו, המחמירה נזק עצבי.
"זהו תחום שדורש חקירה נוספת," הוסיף מר וואנג. "ההבנה כיצד CD2AP משפיעה על פתולוגיה של טאו יכולה לספק קשר חסר בין תפקוד עמילואיד לטאו במחלת אלצהיימר."
השלכות על טיפולי האלצהיימר העתידיים
בהתחשב בהשפעותיו הרחבות, CD2AP מהווה הזדמנות ייחודית להתערבות טיפולית. עם זאת, התפקידים הספציפיים לסוג התאים מסבכים את התפתחות התרופות. החוקרים בוחנים כעת אם מיקוד CD2AP באופן המשפר את ההגנה העצבית תוך הגבלת הפעלה יתר של מיקרוגליאלית יכולה להיות אסטרטגיית טיפול בת -קיימא.
פרופ 'ג'אנג אמר כי "אנחנו רק מתחילים להבין כיצד CD2AP מתפקד על סוגי תאים שונים". "המטרה שלנו היא לפתח טיפולים מדויקים שיכולים לשנות את פעילות CD2AP באופן שמועיל לחולים מבלי לגרום לתוצאות בלתי מכוונות."
שאלות מפתח מתקדמות קדימה
- האם אפנון CD2AP יכול לשמש אסטרטגיה טיפולית חדשה למודעה?
- כיצד החוקרים יכולים למקד באופן סלקטיבי CD2AP בנוירונים לעומת מיקרוגליה?
- איזה תפקיד ממלאת CD2AP בספירה מוקדמת, והאם הוא יכול לשמש סמן ביולוגי להתקדמות המחלה?
