פגיעה ריאות חריפה (ALI) היא מצב קליני קריטי המאופיין בדלקת מפוזרת של פרנכימה הריאה והיפוקסמיה בלתי ניתנת לפתרון, הנגרמת בדרך כלל על ידי גורמים, כגון טראומה, דלקת ריאות, הלם ואלח דם. תסמינים קליניים של ALI כוללים בצקת ריאות, הפרעה בחילופי גזים והיפוקסמיה.
מתילציה של m6A מסדירה את ביטוי הגנים על ידי השפעה על תרגום RNA, שחבור, יציבות ויצוא. תהליך זה נשלט באופן דינמי על ידי כותבי m6A, כגון methyltransferase-like 3 (METTL3) ו-methyltransferase-like 14 (METTL14), המתקינים את סימן m6A; מחקי m6A כגון מסת שומן והשמנת יתר (FTO) וחלבוני AlkB homolog 5, RNA demethylase (ALKBH5) המסירים את סימן m6A; וקוראי m6A כגון חלבון משפחתי 1 המכיל תחום YTH (YTHDF1) וגורם גדילה דמוי אינסולין 2 mRNA קושר חלבון 3 (IGF2BP3) המזהים את סימן m6A ומבצעים פונקציות כמו פירוק או תרגום של RNA.
בסקירה מקיפה, שפורסמה באינטרנט ב- כתב עת לרפואה אינטנסיבית ב-20 באוגוסט 2025, המחברים מבהירים את המנגנונים המולקולריים של מתילציה של m6A והחלבונים הקשורים לה בפתוגנזה של ALI. "סקירה זו מסנתזת ומסכמת ממצאים ממספר מחקרים פורצי דרך", אמר פרופסור פאנגווי לי, בית החולים השני של אוניברסיטת לנז'ו, סין, שהוא המחבר המקביל למחקר זה.
- כותבי m6A:
- METTL3: METTL3 מחמיר את הפגיעה בריאות על ידי שינוי גנים מרכזיים ו-RNA שאינם מקודדים. הורדת הוויסות של METTL3 מפחיתה אפופטוזיס, דלקת ופירופטוזה של תאי אפיתל מכתשית (AEC).
- METTL4: מחיקה מפחיתה סמנים הקשורים לפרופטוזה ומקלה על פרופטוזיס ב-AECs.
- METTL14: נוק-דאון מפחית באופן משמעותי את רמות הציטוקינים הדלקתיים העיקריים ומעכב ישירות את הפעלת הדלקת, ובכך מפחית נזק לרקמת הריאה ובצקת.
- מחקים m6A:
- FTO: נוק-אאוט מקל על הפרעה מבנית מכתשית, בצקת רקמות ודלקת ריאות. יתר על כן, FTO מוגבר מדכא את תפקוד ה-miRNA, ובעקבות כך משפר מסלולים דלקתיים ותגובות מקרופאגים מזיקות, ומחמיר את הפגיעה הריאתית בעכברים שמנים.
- ALKBH5: ALKBH5 מקדם פרופטוזיס על ידי ייצוב RNA מעגלי (circRNA).
- קוראי m6A:
- YTHDF1: YTHDF1 משפיע על תפקוד המיטוכונדריה, קיטוב מקרופאגים M1 ותפקודים פרו-דלקתיים, ומחמיר את התגובה הדלקתית ב-ALI.
- IGF2BP3: ביטוי IGF2BP3 מוגבר ברקמת הריאה מחולים עם תסמונת מצוקה נשימתית חריפה.
חוץ מזה, הסקירה מציינת שחלק מהמחקרים מדווחים על תוצאות סותרות. הוא מנתח מספר סיבות אפשריות:
1. האופי הדינמי של מתילציה של m6A פירושו שנתונים שנאספו בנקודות זמן שונות לאחר המודלים עשויים להניב מסקנות סותרות.
2. רמות חלבונים הקשורים ל-m6A משתנות באופן משמעותי בין סוגי תאי ריאה שונים, וחקר תאים שונים יכול להוביל לתוצאות שונות.
3. מחקרים עדכניים משתמשים בשיטות מגוונות לביסוס מודלים של ALI (למשל, הזרקת LPS תוך פריטונאלית, הזלפת תוך קנה הנשימה, ניתוח CLP). ריכוז LPS יכול להשפיע באופן קריטי על תגובות סלולריות.
כיוונים עתידיים:
תרגום לאימות קליני: ממצאי המחקר הנוכחיים מבוססים בעיקר על מחקרים בבעלי חיים. מאמצים עתידיים צריכים לתרגם את התגליות הללו למסגרות קליניות ולאמת אותן באמצעות נתונים קליניים אנושיים.
"הבהרת ויסות ספציפי לסוג תא: מחקר צריך לחקור אינטראקציות בין-תאיות ולהבהיר את מנגנוני הרגולציה המדויקים של m6A בסוגי תאי ריאה שונים." אמר ד"ר Yating Hu, מחבר אחר הקשור למחקר. במקביל, חיוני לערוך מחקרים קליניים בקנה מידה גדול יותר עם קבוצות מטופלים מורחבות.
בעתיד, שילוב ניתוח מולטיומי עם טכנולוגיות ננו-הספקה יהיה חיוני לקידום טיפולי דיוק.
