המחקר מגלה כיצד CAG הדרגתי חוזר על התרחבות בנוירונים מניע את הופעת מחלת הנטינגטון, ומציע תובנות חדשות להתערבויות טיפוליות פוטנציאליות.
לִלמוֹד: התרחבות ארוכה של DNA-Repeatue את התנפתות העצבים במחלת הנטינגטוןו קרדיט תמונה: Shutterstock AI / Shutterstock.com
מחקר שפורסם לאחרונה בפורסם ב תָא מגלה כי רצף ה- DNA החוזר ונשנה שמוביל למחלת הנטינגטון (HD) מתרחב לאט לאורך כמה עשורים בנוירונים ספציפיים למחלות, מה שמוביל בסופו של דבר לייצור נוירונים אלה ולהופעת המחלה.
מה גורם ל- HD?
HD היא מחלה נוירו-ניוונית מסכנת חיים המתעוררת בדרך כלל כתוצאה מירושה של חזרה על שלישיית DNA (CAG)נ באקסון 1 של Huntingtin ((Htt) גן. CAG חוזר זה מקודד עבור דרכי פוליגלוטמין בתוך חלבון HTT, המעורב בוויסות ביטוי גנים, הובלת חומרים בין נוירונים והגנה על תאים מפני מוות.
בהשוואה לאנשים בריאים אחרת עם 15-30 CAGs רצופים, לאנשים עם HD בדרך כלל יש אלל קווי גרעין של 36-55 CAGs רצופים, כאשר כ- 90% מהאנשים הללו יורשים 40-49 מה- CAG הללו.
במשך כמה עשורים אנשים עם HD לא יציגו תסמינים כלשהם. עם זאת, בדרך כלל בין הגילאים 40-50 שנה, חולי HD יפתחו את צ'וריאה, המתארת את התנועות הבלתי מבוקרות המאפיינות HD שלעתים קרובות מתקדמות לפגיעה קשה, קשיחות וקטנות, יחד עם תסמינים קוגניטיביים ופסיכיאטריים.
התנוונות עצבית הדרגתית המונעת על ידי התרחבות CAG
למרות עדויות קיימות על הבסיס הגנטי של HD, לא ברור מדוע המוטציה הגורמת למחלות גורמת להתנוונות בנוירונים ספציפיים רק במהלך אמצע החיים לאחר עשרות שנים של חביון ביולוגי.
כדי לחקור תופעה זו, החוקרים של המחקר הנוכחי השתמשו ברצף חומצה ריבונוקלאית של גרעין יחיד (RNA) (snRNA-seq) כדי לנתח את ביטוי ה- RNA ב 581,273 גרעינים מבודדים מהאזור הקדמי של גרעין הקאודאטה, החלק הגדול ביותר של הסטראטום וה- Striatum ו- The Striatum ו- The Striatum ו- The Striatum ו- The Striatum ו- The Striatum ו- The Striatum and Striatum של החלק הגדול ביותר של אזור המוח המושפע לרוב בחולי HD. דגימות קאודאטים התקבלו מ -50 חולי HD ו -53 בקרות לא מושפעות עם ממוצע של 5,643 גרעינים שהתקבלו מכל תורם.
ציון CAG-Age-Guiduct (CAP), המשמש לעתים קרובות להערכת הופעתו והתקדמותו של HD, שימש גם הוא בניתוח. לשם כך, חולי HD עם ציוני CAP של עד 300 היו בעלי פרופורציות מעט נמוכות יותר של נוירוני הקרנת סטרטאלית (SPN) בהשוואה לביקורת בריאה, ואילו אנשים עם ציוני CAP עולים על 350 הראו ירידה משמעותית בשפע ה- SPNs.
ראוי לציין כי ציון כובע של עד 300 מסופק בדרך כלל לחולי HD ללא תסמינים מוטוריים קליניים, ואילו אנשים עם ציוני CAP של 350 ומעלה חווים תסמיני HD. חולי HD עם ציוני CAP של 600 ומעלה, המשקפים לעתים קרובות חולים עם ניוון קודאטים מתקדם, איבדו 80-99% מה- SPN שלהם, ובכך הדגימו את התנוונות הבוגרים של הקאודט המלווה בביטוי תסמין HD חמור יותר ויותר.
בנוסף ל- SPNS, החוקרים צפו גם בביטוי ההבדל של אלפי גנים בכל סוג תאים קודאטים בין אנשים עם HD וללא HD. ממצא זה מדגים את ההרס העמוק של הקאודאטה המתרחשת ב- HD.
CAG חוזר ב Htt הגן התרחב באופן סומטי מ- 40 ליותר מ 500 ב- SPNs. התרחבות סומטית מ- 40 ל -150 CAGs לא השפיעה באופן משמעותי על בריאות הנוירונים; עם זאת, התרחבות של 150 CAG או יותר הביאה לאובדן תכונות חיוביות ואז שליליות של זהות עצבית, ביטוי גנים מעוות ובסופו של דבר התנוונות של SPNs.
אקסטרפולציה חישובית של נתוני הניסוי הוחלה כדי לקבוע את קצב ותזמון ההתרחבות של חזרות CAG ב- SPNs. לשם כך נצפתה התרחבות ראשונית איטית שהתרחשה פחות מפעם בשנה בשני העשורים הראשונים לחיים.
כאשר נוירון צובר 80 חוזר על CAG, בדרך כלל לאחר מספר עשורים, שיעור ההתרחבות עולה משמעותית ומתרחב ל -150 CAG בעוד מספר שנים נוספות. חודשים לאחר מכן, הנוירון ימות.
ממצאים אלה מראים כי SPNs מוציאים מעל 95% מחייהם עם תמימים Htt גֵן. מכיוון שנוירונים שונים מגיעים לסף הרעילות של חוזרים על CAG בזמנים שונים, הנוירונים נעלמים באופן קולקטיבי ולאט לאט לאורך תקופה ממושכת שמתחילה בדרך כלל כעשרים שנה לפני הופעת הסימפטומים ובמהירות רבה יותר לאחר הופעת הסימפטום.
משמעות המחקר
ממצאי המחקר מספקים תובנות חשובות לגבי הפתופיזיולוגיה של HD, וייתכן, מחלות אחרות הנובעות ממספר לא תקין של חוזרים על DNA, כולל תסמונת X שבירה וניוון מיוטוני. חוקרי המחקר הנוכחי מעודדים את הממצאים הללו, חוקרים כעת כיצד למעלה מ -150 חוזרים על CAG מביאים לפגיעה עצבית ומוות, כמו גם הקשר בין התרחבות חוזרת של DNA לבין שינויים בתאים בהפרעות גנטיות דומות אחרות.
הצלחנו לחבר את המסלול המלא של הפתולוגיה כשהוא מתגלה במשך עשרות שנים בנוירונים בודדים, וזה נותן לנו פוטנציאל הרבה נקודות זמן ושונות בהן אנו יכולים להתערב באופן טיפולי. "
