המאמר בוחן את תפקידו של ה-m6קורא YTHDF1 בפיברוזיס לבבי, מצב המאופיין בהצטברות יתר של חלבוני מטריקס חוץ-תאיים, המוביל להתקשות הלב ולפגיעה בתפקוד. פיברוזיס לבבי הוא תהליך פתולוגי שכיח במחלות לב וכלי דם שונות, לרבות יתר לחץ דם, אוטם שריר הלב ואי ספיקת לב.
המחקר מתמקד ב-YTHDF1, חלבון הידוע כנקשר ל-N6-מתילאדנוזין (מ6א), שינוי פנימי נפוץ ב-RNA שליח אוקריוטי (mRNA). מ6שינוי היה מעורב בוויסות של מגוון רחב של תהליכים תאיים, כולל שחבור mRNA, הובלה, תרגום ופירוק. המחקר מגלה כי YTHDF1 מקדם פיברוזיס לבבי על ידי שיפור התרגום של AXL, קולטן טירוזין קינאז הידוע כמעורב בתיקון רקמות ובפיברוזיס.
ניסויים שנערכו במסגרת המחקר מוכיחים כי YTHDF1 מקיים אינטראקציה עם AXL mRNA, מה שמוביל לעלייה ברמות חלבון AXL. הוכח כי אינטראקציה זו חיונית לתגובה הפיברוטית בפיברובלסטים לבביים, התאים האחראים על ייצור המטריצה החוץ-תאית בלב. המחקר גם מגלה שביטוי היתר של YTHDF1 בפיברובלסטים לבביים מביא לשגשוג תאים משופר וסינתזת קולגן, סימני ההיכר של פיברוזיס.
חקירה נוספת של המנגנונים המולקולריים במשחק מראה שתרגום AXL בתיווך YTHDF1 מוסדר על ידי ה-m6סטטוס שינוי של AXL mRNA. מהמחקר עולה כי YTHDF1 נקשר ל-m6AXL mRNA מתוקן, מקל על תרגומו לחלבון, אשר בתורו מקדם הפעלת פיברובלסט וייצור קולגן.
In vivo מחקרים המשתמשים במודלים של בעלי חיים מאשרים את התפקיד של YTHDF1 בפיברוזיס לבבי, והראו שמחיקה או עיכוב של YTHDF1 מביאה להפחתת פיברוזיס לבבית, מה שמצביע על כך ש-YTHDF1 הוא יעד טיפולי פוטנציאלי. הממצאים מדגישים את חשיבות ה-m6מסלול מתילציה של RNA בפיברוזיס לבבי ומצביעים על כך שהכוונה ל-YTHDF1 יכולה להיות אסטרטגיה חדשה לטיפול בפיברוזיס בלב.
המחקר דן גם בהשלכות הרחבות יותר של ממצאים אלה על מחלות אחרות שבהן פיברוזיס ממלא תפקיד משמעותי, כגון שחמת כבד, פיברוזיס בכליות ופיברוזיס ריאתי. הבנת התפקיד של שינוי m6A וקוראיו כמו YTHDF1 בתהליכים אלה עשויה להוביל לפיתוח גישות טיפוליות חדשות עבור מגוון מצבים פיברוטיים.
לסיכום, המחקר מספק תובנות משמעותיות לגבי המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס פיברוזיס לבבי ומזהה את YTHDF1 כמווסת מפתח של התהליך. על ידי שיפור תרגום AXL, YTHDF1 מקדם את ההפעלה של פיברובלסטים לבביים והתפתחות של פיברוזיס לאחר מכן. ממצאים אלה לא רק מקדמים את הבנתנו את הפתוגנזה של פיברוזיס לבבי, אלא גם מציעים דרכים פוטנציאליות לפיתוח טיפולים ממוקדים לטיפול במצב זה ואולי באחרים המערבים פיברוזיס.
