בראיון זה, פרופ 'נא לי בוחן את תעלומות האפקט הנסחף של החלקיקים ואת היישומים המעשיים שלו בתרחישים בעולם האמיתי.
האם תוכל להסביר מדוע מסיסות היא גורם כה מכריע בספיגת התרופות?
רק תרופות ממיסות יכולות להיספג על ידי הגוף. עם זאת, המסיסות הגרועה של תרופות רבות – הן כיום בשוק והן אלה בפיתוח – הייתה אתגר גדול עבור תעשיית התרופות.
כמדעני ניסוח, אנו שואפים לפתח אסטרטגיות המשפרות את מסיסות התרופות כדי להבטיח ספיגה יעילה. ללא אסטרטגיות אלה, נטילת תרופות מצילות חיים לא תהיה שונה מצריכת חתיכת לבנים-לא תהיה שום ספיגה וכתוצאה מכך, אין תועלת בריאותית.
האם יש גבול לכמה התרופה יכולה להתמוסס בתמיסה?
כֵּן. בעוד שאסטרטגיות שיפור מסיסות הן חזקות, הן אינן מאפשרות פירוק אינסופי. לתרופות מסיסות גרוע יש גבול ריכוז עליון, שאנו מכנים מסיסות אמורפית. זהו למעשה פער הגעות בין התרופה למים. גם אם אנו ממיסים יותר תרופות לתמיסה, כל כמות שמעבר למסיסות אמורפית זו תזרז כשלב שני, בדרך כלל בצורה של חלקיקי ננו -תרופות אמורפיים.
דיברת כיצד נוצרים חלקיקים ננו -אורפיים, אך האם הם תורמים לספיגת תרופות?
בהתבסס על עבודתו של ד"ר סוגנו, אנו כבר יודעים שצורות החלקיקים אכן תורמות לספיגה. הסיבה העיקרית היא ששכבת המים הבלתי מורכבת מייצגת מחסום מרכזי לספיגת תרופות מסיסות גרועות.
חשבו על ספיגת תרופות כמו מסע טיולים – כדי להגיע ליעד שלנו (ספיגה), עלינו לחצות את שכבת המים הבלתי מורכבת. גם אם יש אוכלוסייה גדולה של מולקולות תרופות בתמיסה בתפזורת, רק מעטים יכולים להתפזר באופן טבעי באמצעות מחסום זה.
כאשר קיימים חלקיקי ננו -תרופות קטנים או מיקרונים מרה, הם יכולים לשמש כלי רכב, ולשאת כמויות גדולות של תרופות חופשיות על פני שכבת המים הלא -אדומה. חלקיקים אלה מפילים למעשה את מולקולות התרופה ממש בדופן המעי, ומאפשר ספיגה מהירה ויעילה יותר. זה נקרא כאפקט הסחף של החלקיקים.
קרדיט תמונה: Gorodenkoff/Shutterstock.com
האם אתה יכול להסביר כיצד מדדת את יתרונות הספיגה המסופקים על ידי חלקיקי התרופות הקולואידליות הללו?
השתמשנו בהגדרת דיפוזיה דו -פסיקה כדי למדוד את השטף וחישבנו עובי שכבת מים יעיל לא -גרוע (ביחס הפוך לשטף). במערך זה, יש לנו שלב מימי בו אנו מציגים את התרופה ואת החלקיקים, ואנחנו מודדים את מראה התרופה בשלב האורגני לאורך זמן. כדי לכמת את האפקט הנסחף של החלקיקים, השתמשנו במשוואות דיפרנציאליות כדי להפיק ביטוי לעובי שכבת המים הלא -מורכבת.
הערכנו את השטף המסופק על ידי חלקיקי ננו -תרופות אמורפיים ונורמלנו את הנתונים כנגד שטף התרופה החופשית. ניתחנו את הנתונים שלנו על ידי תכנון מקדם החדירות האפקטיבי (המייצג ספיגת תרופות בשלב האורגני) כנגד מסיסות התרופה המרכיבה את חלקיקי הננו. זה חשף מתאם ליניארי חזק. על פי משוואת וויטני-נויס, קצב הפירוק של חלקיק הוא פרופורציונלי למסיסות התרופה המרכיב את החלקיק.
זה מצביע על כך ש"השפעה נסחפת של החלקיקים "קשורה קשר הדוק לשיעור הפירוק. חלקיקים חייבים להתמוסס תחילה, לשחרר את התרופה על פני הממברנה ואז ניתן לספוג את התרופה החופשית. עבור תרופות מסיסות מאוד כמו Telaprevir, פירוק מתרחש במהירות, מה שמוביל לאפקט נסחף חלקיקים גבוה יותר. לעומת זאת, עבור תרופות בלתי מסיסות במיוחד כמו Anacetrapib, הפירוק הוא איטי בהרבה, וכתוצאה מכך רק שיפור חדירות צנוע, גם כאשר גודל החלקיקים וריכוז נשארים קבועים.
כיצד גודל החלקיקים משפיע על התנהגות החדירה של תרופות שונות?
יצרנו חלקיקים בגדלים שונים כדי לבחון את ההשפעה של גודל החלקיקים על שתי תרופות, atazanavir ו- anacetrapib. עבור Atazanavir, לא ראינו שום הבדל בולט בחדירות, ללא קשר לגודל החלקיקים.
עם זאת, עבור anacetrapib, חלקיקים קטנים יותר הובילו לחדירה מהירה משמעותית בהשוואה לגדולים יותר. זה צפוי, שכן חלקיקים קטנים יותר מתמוססים מהר יותר, ואילו חלקיקים גדולים יותר מתמוססים לאט יותר.
ההבדל שצפינו בשתי התרופות הללו מסתכם במנגנון האפקט הסחף של החלקיקים, הכולל שני צעדים רציפים: פירוק וחדירות. במקרה של Anacetrapib, שאינו מסיס מאוד, הפירוק הוא איטי מאוד והופך לשלב הקבוע בקצב של התהליך הכולל. על ידי שינוי גודל החלקיקים, אנו מכוונים ביעילות את קצב הפירוק, אשר בתורו משפיע על קצב התגובה הכולל.
Atazanavir, שיש לו מסיסות גבוהה יותר, מתמוסס ביתר קלות. במקרה זה, הצעד השני-פגיעה-מביא את הגורם המגביל את הקצב. גם אם אנו מתפעל את גודל החלקיקים, קצב החדירה הכולל נותר ללא שינוי מכיוון שהפירוק הוא כבר לא צוואר הבקבוק. לכן, לגודל החלקיקים יש השפעה משמעותית על Anacetrapib אך לא על אטזנאוויר.
כיצד משפיע ריכוז החלקיקים על האפקט הנסחף של החלקיקים?
צפינו כי עובי שכבת המים הלא -מגרד עולה ככל שריכוז החלקיקים עולה. משמעות הדבר היא שלמרות שריכוז חלקיקים גבוה יותר מוביל לשיפור חדירות גדול יותר בסך הכל, השיפור הנורמלי לירידה יורד. במילים אחרות, תהליך החדירה מאט בריכוזי חלקיקים גבוהים יותר.
כדי להבין זאת, חזרנו על משוואת וויטני-נויס. בנוסף למסיסות, הריכוז בתפזורת בשכבת המים הלא -גרועה ממלא תפקיד מכריע. קצב הפירוק ממקסם כאשר ריכוז התפזורת הוא מינימלי, ומאפשר שחרור יעיל של תרופות.
כאשר מוצגים חלקיקים נוספים, ריכוז התפזורת בתוך שכבת המים הלא-גרועה עולה, מה שמוביל ל"פירוק ללא כיור ". האטה הדרגתית זו בפירוק בריכוזי חלקיקים גבוהים יותר מביאה להפחתת יעילות החדירה, מה שמסביר את המגמה שראינו בנתונים שלנו.
כיצד משפיעים מיקרות מרה משפיעות על התפשטות התרופות ועל האפקט הסחף של החלקיקים?
Micelles מרה, פעילי שטח אנדוגניים בדרכי העיכול (GI), ממלאים תפקיד מפתח בספיגת התרופות ובאפקט המזון שנצפה בתרופות מסיסות לא טובות. השתמשנו בנתרן טאורוכולאט כמערכת מרה מודל ובדקנו את השפעתו על דיפוזיה של התרופות.
כשמדדנו את עובי שכבת המים הבלתי-מגרדים בנוכחות מיקרונים מרה, מצאנו כי לרוב התרופות-דנאזול, אפאוויראנץ, אסטרדיול ופלודיפין-התרופה כבולה במיקל הייתה שכבת מים דומה או דקה יותר בהשוואה לתרופה החופשית. זה מצביע על כך שמייקלי מרה יכולים לשפר את דיפוזית התרופות, לעיתים אפילו בצורה יעילה יותר מהתרופה החופשית.
ההשפעה של ריכוז המייקל המרה שראינו בהן היא ההפך מחלקיקי התרופות. בעוד שהגדלת ריכוז החלקיקים הובילה לשכבת מים עבה יותר לא מפורקת ולחדירה איטית יותר, הגברת ריכוז המייקל המרה הפחיתה את עובי שכבת המים הבלתי -גרוע.
ככל הנראה זה נובע מהמנגנון הייחודי של מיקרונים מרה – הם נעים בשכבת המים הלא -מורד, מתנתקים כדי לשחרר מולקולות תרופות חופשיות, וגם התרופה החופשית וגם המייקל יכולים לחלחל דרך הממברנה. מכיוון שהמייקל החופשי עצמו נספג במהירות, הוא מעביר את שיווי המשקל לקראת שחרור תרופות נוסף לשכבת המים הלא -מורכבת, ומשפר את אפקט החלקיקים נסחף. זה מסביר מדוע מיקרונים מרה משפרים את ספיגת התרופות בריכוזים גבוהים יותר ומדוע השפעת המזון משמעותית לתרופות מסיסות גרועות.
Pion Inc. מספקת פלטפורמה מצוינת לשיתוף מחקר חדשני וטיפוח דיונים מדעיים. היה תענוג להציג את עבודתי בשיתוף פעולה עם פיון, ואני מעריך את מחויבותם לקידום מדעי התרופות באמצעות חילופי ידע.
צפו בסמינר מקוון בחינם: האפקט הסחף של החלקיקים – פונקציה משולבת של תכונות תרופות וקולואידליות.
על פרופ 'נא לי 
פרופ 'נא לי הוא פרופסור עוזר במחלקה למדעי התרופות באוניברסיטת קונטיקט (UConn). היא השלימה את התואר הראשון שלה במדעי המזון והנדסה מאוניברסיטת דרום סין לטכנולוגיה ותואר שלישי. בכימיה של מזון מאוניברסיטת פרדו, ואחריה הכשרה לאחר דוקטורט בבית מרקחת תעשייתי ופיזי בפורדו. לפני שהצטרפה ל- UConn, היא עבדה ב- Crystal Pharmatech Inc., והתמחה בכימיה של מצב מוצק ובצורת קריסטל של תרופות מולקולות קטנות. מאז הקימה את המעבדה שלה בשנת 2019, המחקר שלה התמקד בהבנת הכימיה הפיזית העומדת בבסיס האינטראקציות בין ניסוחים לסביבה in vivo.
אודות PION INC
כאשר נתונים חשובים אנו מיישמים את היכולות לפיתרון בעיות בבעיות כדי לעזור לך להגיע למסקנה בטוחה באתגרי אפיון התרופות שלך.
פיון תומך בפיתוח תרופות מצילות חיים ושיפר חיים על ידי מתן כלים למפתחי תרופות, ניסוחים מדענים וייצור תרופות. עבור מפתחי תרופות בשלב מוקדם, הטכנולוגיות והשירותים האנליטיים המתקדמים שלנו מאפשרים בַּמַבחֵנָה מדידות של מסיסות, חדירות, PKA וליפופיליות, ומספקות נתונים חיוניים לשיפור בחירת המועמדים והחלטות הניסוחים הן עבור צורות מינון בעל פה ותת עורית. בהמשך הפיתוח, הומוגניזרים בלחץ גבוה מאפשרים הפחתת גודל החלקיקים ומבטיחים עקביות חומרים מסולם ספסל לייצור.
