הבחנה בגנטיקה של דיכאון מוקדם ומאוחר

על ידי הפרדה של דיכאון מוקדם ומאוחר, חוקרים חשפו חתימות גנטיות נסתרות שמעצבות מחדש את ההבנה שלנו לגבי סיכון, חומרה והתפתחות מוחית.

מחקר: ניתוחי אסוציאציות רחבי הגנום מזהים ארכיטקטורות גנטיות מובחנות לדיכאון מוקדם ומאוחר. קרדיט תמונה: Bits And Splits/Shutterstock.com

הפרעת דיכאון מג'ורי (MDD) מציגה מגוון רחב של מאפיינים קליניים, המשקפים את האינטראקציה של גורמים גנטיים וסביבתיים. הבנה טובה יותר של הסיבות שלה תקדם ניהול קליני משופר ותוצאות טובות יותר על ידי הפעלת אסטרטגיות ממוקדות.

מחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת גנטיקה של הטבע בדקו הבדלים בגורמים הגנטיים העומדים בבסיס תתי-סוגי MDD של הופעה מוקדמת ומאוחרת.

הגדרת תת סוגי דיכאון

MDD מוקדם ומאוחר מופיע ומתקדם בצורה שונה. הראשון קשור לתסמינים פסיכוטיים, ניסיונות התאבדות ומחלות גופניות ונפשיות אחרות. לעומת זאת, MDD שמתחיל מאוחר נוטה להתבטא בביצועים קוגניטיביים מופחתים ובסיכון קרדיווסקולרי מוגבר.

עם זאת, מתודולוגיות שונות, דגימות קטנות והטיית היזכרות, בין היתר, תורמים לאתגר של ההבחנה בין הופעה מוקדמת או מאוחרת. המחקר הנוכחי מינף גדלי מדגם גדולים וזמינות של נתונים אורכיים, כולל תיעוד מדויק של גיל המטופל באבחון הראשון, תחליף רב ערך לגיל בהופעת MDD.

הזמינות של דגימות גדולות מקונסורציום Psychiatric Genomics ומבנקים ביולוגיים עולמיים אחרים הקלה על מחקרים של אסוציאציות רחבות גנום (GWAS) של MDD. בעוד שגישה זו חשפה וריאנטים גנטיים הקשורים ל-MDD, הלוקוסים הגנטיים המקושרים לתת-סוגי MDD ספציפיים נותרו בלתי נחקרים.

איך דיכאון נותח

המחקר הנוכחי ערך מטה-אנליזה מבוססת GWAS של MDD מוקדם ומאוחר, ובכך התגבר על הטרוגניות קלינית. המחקר התבסס על בנקים ביו-נורדיים המספקים נתוני בריאות אורכיים כדי לחקור 46,708 מקרים של MDD מוקדם ו-37,168 מקרים של MDD מאוחר.

הגיל באבחון הראשון קרוב מאוד לגיל ההתחלה האמיתי, עם מתאם גנטי מדווח של ~0.95 בין שני המדדים.

הבדלים גנטיים מרכזיים

המדענים מצאו 12 לוקוסים גנומיים (מיקומים כרומוזומליים), הכוללים 17 גנים משמעותיים הקשורים ל-MDD מוקדם, לעומת שניים בלבד (כולל ארבעה גנים משמעותיים) עבור MDD מאוחר. אלה היו בין 80 הלוקוסים ב-GWAS של כל מקרי ה-MDD ומסכימים עם אלה שדווחו במחקרים דומים קודמים. המחקר גם ציין כי תורשתיות מבוססות SNP הייתה גבוהה כמעט פי שניים עבור MDD מוקדם (11.2%) מאשר עבור MDD מאוחר (6%), וכי MDD מוקדם יותר הראה פוליגניות נמוכה יותר, מה שמצביע על פחות גרסאות סיבתיות עם גדלים גדולים יותר יחסית.

MDD מוקדם ומאוחר הראו מתאם מתון זה עם זה, מה שמצביע על קיומם של הבדלים בפרופילים הגנטיים שלהם. MDD מוקדם היה קשור ללוקוסים גנטיים משמעותיים בהתפתחות נוירוטית, מה שמצביע על קשר להתפתחות מוחית מוקדמת. לעומת זאת, בחולים עם MDD מאוחר, רק סמן אפיגנטי אחד היה קיים ברקמות העובר הגבריות. אף תת-סוג לא הראה העשרה ברקמות מוח בוגרות, מה שהכותבים הציעו עשוי לשקף כוח סטטיסטי מוגבל, במיוחד עבור MDD מאוחר.

שני תתי סוגי ה-MDD נבדלו גם במתאם בין הארכיטקטורה הגנטית שלהם לבין תכונות אחרות. לוקוסים גנטיים של MDD עם הופעה מוקדמת הראו את המתאם הגבוה ביותר עם ניסיונות התאבדות, גבוהים יותר מפי שניים מאלה של MDD מאוחר. MDD עם הופעה מוקדמת היה מתאם חזק יותר עם ניסיונות התאבדות מאשר תת-הסוג השני, אך לשניהם היו השפעות דומות על מוות התאבדות.

ניתוחי אקראיות מנדלים תמכו עוד בהשפעה סיבתית משוערת של MDD מוקדם על ניסיון התאבדות, בעוד שההשפעה על מוות התאבדות הייתה דומה בין תת-הסוגים.

שני תת-הסוגים הראו גם הבדלים במתאם שלהם עם הפרעת דחק פוסט-טראומטית, התעללות בילדות, הפרעת הספקטרום האוטיסטי וסכיזופרניה, בין היתר. ל-MDD שהתחולל מוקדם היו קשרים גנטיים חופפים עם אי ספיקת לב וסמני מסת גוף.

מעניין לציין ש-MDD שהתחיל מאוחר הראה גם חפיפה של הלוקוסים הגנטיים שלו עם תכונות רבות כמו ניסיון התאבדות או מוות התאבדות. עם זאת, נראה כי אלה מונעים בעיקר על ידי הגנים המשותפים לשני התתי סוגים ונחלשו לאחר התאמה ל-MDD מוקדם. לעומת זאת, ההיפך לא היה נכון. הייתה שכפול מוגבל של לוקוסים ספציפיים לתת-סוג בביובנק הבריטי, כאשר רק לוקוס אחד הראה משמעות נומינלית; עם זאת, גדלי השפעות על פני קבוצות נשארו בקורלציה גבוהה.

דפוסי סיכון PRS

החוקרים גם חישבו את ציוני הסיכון הפוליגני (PRS) עבור שני תתי הסוגים של MDD. הם מצאו קשרים משמעותיים בין PRS להופעת MDD מוקדם עם אינדיקטורים ותוצאות קליניות שונות, כולל סיכון להופעה מוקדמת וסיכון לכל החיים של MDD, סיכון לאשפוז ושינוי באבחנה להפרעה דו קוטבית או סכיזופרניה לאורך זמן.

מצבים נפשיים מסוימים היו קשורים באופן ייחודי להופעה מוקדמת של MDD PRS, כולל ניסיון התאבדות או פגיעה עצמית מכוונת ובעיות הקשורות להתעללות בילדות. אסוציאציות ייחודיות נוספות כללו הפרעת התנהגות, הפרעה סכיזוטיפלית וקודים אחרים של ICD-10 הקשורים למצוקות בילדות. MDD שהופיע מאוחר היה קשור יותר למחלות נפשיות או התנהגותיות עקב שימוש בתרופות הרגעה או היפנוטיות, או הפרעה אובססיבית-קומפולסיבית.

לאחוזון העשירי העליון של ציוני MDD PRS עם התחלה מוקדמת היה סיכון של 26% לניסיונות התאבדות בעשר השנים הראשונות לאחר אבחנה של MDD. ל-80% האמצעיים היה סיכון נמוך במקצת, ב-20%, בעוד לאחוזון העשירי הנמוך ביותר היה סיכון של 12%. הסיכון היחסי לניסיונות התאבדות ירד ב-43% בעשירון התחתון בהשוואה לקבוצת האמצע, אך לעשירון העליון היה סיכון גבוה ב-13% מהאמצעי.

עקומות הסיכון לעשירונים האמצעיים והעליונים התפצלו רק כ-5.5 שנים לאחר האבחון, ויחס הסיכון לעשירון העליון היה מובהק באופן שולי בלבד.

יש לציין שצעירים נוטים ביותר לנסות להתאבד, מה שהופך את MDD PRS להופעה מוקדמת לבעל ערך פוטנציאלי בזיהוי הצעירים בסיכון גבוה בתת-קבוצה זו.

השלכות על הפסיכיאטריה

המחקר התמקד בזיהוי לוקוסים גנטיים עבור תת-קבוצות ספציפיות של MDD, שזוהו לפי הסימנים והתסמינים שלהם, ובכך הפחית שונות גנטית לא רצויה בקרב חולי MDD. ניתן ליישם אסטרטגיות דומות כדי לזהות תת-קבוצות MDD נוספות המוגדרות על ידי תכונות כגון תסמינים וגטטיביים או ביטויים פסיכוטיים.

יחד, הממצאים שלנו יכולים לספק גישות פסיכיאטריות מדויקות עבור MDD.

המחברים הדגישו עוד כי ריבוד של MDD לפי גיל התחלה עשוי לחשוף תת-סוגים קוהרנטיים יותר מבחינה ביולוגית ויכול לסייע בפיתוח אסטרטגיות חיזוי ומניעת סיכונים ממוקדות.

הורד את עותק ה-PDF שלך עכשיו!