לאנזים בשם EZH2 יש תפקיד בלתי צפוי בהנעת צמיחת גידול אגרסיבית בסרטן ערמונית עמיד לטיפול, על פי מחקר חדש של מדענים מ-Weill Cornell Medicine. התוצאות עשויות להוביל לטיפולים חדשים עבור חולים עם אפשרויות מוגבלות ולהוסיף להתקדמות המשמעותית של הצוותים בהבנת האופן שבו סרטן ערמונית מתקדם מפתח עמידות לטיפולים המכוונים לקולטנים אנדרוגנים.
סרטן הערמונית הוא גורם מוביל למוות הקשור לסרטן בגברים, וגבה יותר מ-30,000 חיים מדי שנה בארצות הברית. בעוד שרוב סוגי סרטן הערמונית מגיבים בתחילה לטיפולים חוסמי קולטן אנדרוגנים, חלק מהגידולים מתפתחים לצורה מאוד אגרסיבית ועמידה לטיפול המכונה סרטן ערמונית נוירואנדוקרינית, שאינה מסתמכת עוד על איתות אנדרוגנים ולכן קשה לטפל בה. הבנת המעבר הזה הפכה לעדיפות עבור חוקרים וקלינאים.
המחקר החדש, בהובלת דר. מריה דיאז-מקו וחורחה מוסקט, שניהם הומר טי. הירסט השלישי פרופסורים לאונקולוגיה בפתולוגיה וחברים במרכז הסרטן של סנדרה ואדוארד מאייר ב-Weill Cornell Medicine, ופורסם ב-20 בנובמבר ב- תקשורת טבע, מצא שהיעדר חלבון בשם PKCλ/ι בתאי סרטן הערמונית מאפשר ל-EZH2 להניע צמיחה אגרסיבית, אפילו עם מעכבי קולטן אנדרוגנים. בדרך כלל, PKCλ/ι מגביל את הפעילות של EZH2. עם זאת, בתאים חסרי PKCλ/ι המטופלים במעכבי קולטן אנדרוגנים, מיוצרת צורה חלופית של EZH2 שיש לה תפקיד שונה. במקום לדכא גנים מדכאי גידולים, צורה זו של EZH2 מניעה ייצור מהיר של חלבון ומפעילה גורמי גדילה כמו TGF-β, מטפחת סביבה סביב הגידול שמקדמת התקדמות סרטן למרות עיכוב קולטן אנדרוגן.
מחקר זה חושף מנגנון קריטי מאחורי עמידות לטיפול בסרטן הערמונית, המציע גישות טיפוליות חדשות. על ידי הבנת תפקידו של EZH2 בהקשר זה, ייתכן שנוכל לעשות רגישות מחודשת לגידולים למעכבי קולטני אנדרוגנים או להפוך את הסרטן לפגיע לאחרונה לטיפולים ממוקדים, כגון אימונותרפיה".
ד"ר מריה דיאז-מקו, הומר ט. הירסט השלישי פרופסור לאונקולוגיה בפתולוגיה וחבר במרכז הסרטן של סנדרה ואדוארד מאייר, רפואת וייל קורנל
במחקרים פרה-קליניים, הצוות התמקד בפעילויות החלופיות של EZH2 כדי להעריך פתרונות טיפול פוטנציאליים. הם מצאו שעיכוב סינתזת חלבון או מסלול TGF-β הפך למעשה את העמידות בתאי סרטן חסרי PKCλ/ι. חסימת התפקוד האלטרנטיבי של EZH2 החזירה את הרגישות לטיפולי קולטן אנדרוגנים כמו אנזאלוטמיד. יתר על כן, מכיוון ש-TGF-β קשור לדיכוי חיסוני בגידולים, עיכוב מסלול זה יכול לשפר את יעילות האימונותרפיה, טיפול עם הצלחה מוגבלת נגד סרטן הערמונית בלבד.
החוקרים ציינו כי היעדר PKCλ/ι יוצר פגיעות ייחודית בתאי סרטן, דבר המצביע על כך ששילוב של מעכבי EZH2 עם טיפולים ממוקדי AR יכול לעכב באופן משמעותי את צמיחת הגידול. עם זאת, הם מזהירים כי העיכוב של EZH2 בגידולים עם רמות גבוהות של PKCl/i יכול לפעמים לנטרל השפעות טיפוליות, מה שמדגיש את הצורך בטיפולים מותאמים בדיוק לחולים עם רמות PKCl/i מופחתות. בהתחשב במורכבות של מסלול EZH2, השגת איזון זהיר חיונית כדי להימנע מהיפוך יתרונות הטיפול.
מחקר זה מניח את הבסיס לניסויים קליניים המשלבים מעכבי קולטן אנדרוגנים עם מעכבי EZH2 או TGF-β עבור חולים עם סרטן ערמונית עמיד לטיפול המאופיין במחסור ב-PKCλ/ι. הכוונה למסלולים אלה מציעה תקווה לא רק להתגבר על התנגדות ל-AR אלא גם להרחיב את אפשרויות הטיפול עבור צורה מאתגרת זו של סרטן.
ד"ר מוסקט הדגיש את המאמצים המשותפים מאחורי מחקר זה, בהתבסס על ממצאים קודמים לגבי תפקידו של PKCλ/ι בהתקדמות הסרטן. המחברים הראשונים של המחקר הם חוקרת הפוסט-דוקטורט ד"ר שנקה צ'אטרג'י, המדריכה ד"ר חואן לינארס, חוקרת הפוסט-דוקטורט ד"ר טניה סיד-דיאז, ועוזרת פרופסור למחקר בפתולוגיה ורפואת מעבדה ד"ר אנג'לס דוראן, כולם חברי מוסקט וארגון. מעבדות דיאז-מקו.
