ניתוח מקיף של נתונים קליניים ופרה-קליניים מגלה כי אגוניסטים לקולטן GLP-1, שנחשדו בעבר כמגביר את הסיכון לסרטן, הם בדרך כלל בטוחים ועשויים אף להפחית את השכיחות של סוגי סרטן מסוימים באמצעות שיפור ויסות אינסולין ומודולציה חיסונית.
סקירה: אגוניסטים לקולטן GLP-1 וסרטן: עדויות קליניות עדכניות והזדמנויות תרגום למחקר פרה-קליני. קרדיט תמונה: Love Employee / Shutterstock
בסקירה שפורסמה לאחרונה ב The Journal of Clinical Investigationסיכמו החוקרים עדויות קליניות עדכניות ומחקרים פרה-קליניים רלוונטיים כדי להעריך את הקשר בין אגוניסטים לקולטן של פפטיד-1 (GLP-1) דמויי גלוקגון (RAs) לבין תוצאות סרטן.
ממצאי המחקר גילו שלמרות דאגות ואזהרות מוקדמות הקשורות לסוגי סרטן ספציפיים, עיקר העדויות ממטא-אנליזות בקנה מידה גדול אינן מראות על שכיחות סרטן. לעומת זאת, חלק מהניתוחים מדווחים על סיכון נמוך יותר לסרטן ספציפי, במיוחד סרטן הכבד, המעי הגס והערמונית.
הנטל העולמי של השמנת יתר, סוכרת וסיכון לסרטן
השמנת יתר וסוכרת מסוג 2 (T2D) מייצגים משבר בריאות עולמי דוחק, המדגים עלייה מדאיגה בשכיחות העולמית. מגיפות המשולבות זו בזו נקשרו בעבר היטב עם סיבוכים קרדיווסקולריים, אך מחקרים עדכניים יותר מצביעים על כך שמצבים מטבוליים אלו עשויים לעורר או להחמיר עוד יותר את הממאירות (סרטן).
כתוצאה מכך, ארגון הבריאות העולמי (WHO) וגופי בריאות ציבוריים אחרים קשרו כעת השמנת יתר עם סיכון מוגבר לפחות ל-13 סוגים שונים של סרטן, כולל סרטן המעי הגס, סרטן השד לאחר גיל המעבר, הלבלב וסרטן רירית הרחם.
מסלולים ביולוגיים המקשרים בין מחלות מטבוליות לסרטן
מחקר מכניסטי מצביע על כך שהשמנת יתר ו-T2D מובילים לעתים קרובות למצב של דלקת כרונית בדרגה נמוכה, ובעיקר, היפראינסולינמיה מתמשכת (רמות אינסולין גבוהות מדי). אמנם חיוני לבקרת הגלוקוז, אבל אינסולין הוא גם גורם גדילה חזק שיכול "לתדלק" את התפשטותם והישרדותם של תאים סרטניים.
אגוניסטים של קולטן GLP-1 כפריצת דרך בטיפול מטבולי
ההתערבויות הפרמקולוגיות המקובלות כיום נגד השמנת יתר ו-T2D הן אגוניסטים לקולטן של פפטיד-1 (GLP-1) דמויי גלוקגון (RAs) כגון semaglutide ו-liraglutide. תרופות אלו מחקות הורמון מעי טבעי (GLP-1) הממריץ הפרשת אינסולין, מאט את העיכול ומפחית את התיאבון. הצלחתם בניהול סוכרת והשמנת יתר הייתה מהפכנית, כאשר GLP-1 RA הפגינו יעילות משופרת משמעותית בהשוואה להתערבויות מהדור האחרון.
עם זאת, מכיוון שהקולטן ל-GLP-1 מתבטא ברקמות רבות מעבר ליעדו העיקרי (למשל, המוח, הלב והריאות), המחקר הנוכחי שואף לחקור את ההשפעות המערכתיות המקיפות של תרופות אלו, במיוחד על סרטן.
היקף ומטרות הסקירה
הסקירה המקיפה הנוכחית שואפת לטפל בפחדים הגוברים מ-GLP-1 RA, קשרים לסרטן על ידי סינתזה והערכת גוף הראיות הקיים מעשרות מחקרים קליניים ופרה-קליניים עצמאיים על פני: (1) חקירות פרה-קליניות, (2) נתונים תצפיתיים, (3) מחקרי עוקבה רטרוספקטיביים ו- (4) מטא-אנליזות.
גישת הסקירה מאפשרת סיכום רחב, "מצב האיחוד", של העדויות, במיוחד לגבי שני התחומים השנויים ביותר במחלוקת בשיחה קלינית, בלוטת התריס וסרטן הלבלב.
עדויות על סיכוני סרטן בלוטת התריס והלבלב
ממצאי סקירה מצביעים על כך שבעוד מחקרים מוקדמים עוררו פחדים מ-GLP-1 RA מגבירים את הסיכון לסרטן או מחמירים את תוצאות הגידול הממאירות, הפחדים הללו חוללו כעת במידה רבה על ידי גוף הולך וגדל של נתונים מרגיעים ואפילו חיוביים.
הוויכוח על סרטן בלוטת התריס היה אחד מדאגות הבטיחות המשמעותיות ביותר הקשורות ל-GLP-1 RA. פחד זה מקורו בנתונים פרה-קליניים המראים שתרופות אלו יכולות לגרום לתאי C של בלוטת התריס להתרבות במודלים של מכרסמים.
החששות מסרטן בלוטת התריס החריפו על ידי דיווחים של מינהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) של מערכת דיווח על תופעות לוואי (FAERS) ומחקר מקוננת מקרים (Bezin et al., 2023) שדיווחו על סיכון מוגבר לסרטן בלוטת התריס בעקבות התערבויות מבוססות GLP-1 RA. זה הוביל לאזהרה של ה-FDA שנותרה כיום על תרופות GLP-1 RA, הממליצה לא להשתמש בהן בחולים עם היסטוריה אישית או משפחתית של קרצינומה של בלוטת התריס המדולרית.
עם זאת, הסקירה הנוכחית מדגישה את החסרונות הקריטיים של קווי ראיות אלה: נתוני FAERS היו רצוניים ולא מאומתים קלינית, וה-Bezin et al. ככל הנראה, המחקר סבל מהטיית זיהוי ומבלבול על ידי השמנת יתר, מכיוון שמטופלים הנוטלים GLP-1 נוטים לראות את הרופאים שלהם בתדירות גבוהה יותר, מה שמוביל לשיעורי זיהוי גבוהים יותר של קשרי בלוטת התריס בצמיחה איטית.
הכותבים מציינים גם שבעוד שרוב המטא-אנליזות לא מראות עלייה בסיכון, כמה מדווחים על שכיחות מוגברת של סרטן בלוטת התריס, אך ניתוחים אלה מפגינים שבריריות מתודולוגית. מטא-אנליזות מרובות בקנה מידה גדול (2012-2022) לא מצאו עלייה משמעותית בסיכון לסרטן בלוטת התריס.
דפוס דומה נצפה עבור סרטן הלבלב. ניתוח מוקדם של FAERS הצביע על סיכון מוגבר, מה שגרם ל-FDA לחקור. עם זאת, מטה-אנליזות ומחקרי עוקבה שלאחר מכן מצאו תוצאות מעורבות או בטלות. קבוצה רטרוספקטיבית גדולה אחת מצאה ששימוש באגוניסטים של GLP-1 היה קשור ל-a לְהוֹרִיד הסיכון לסרטן הלבלב בהשוואה לטיפול בתרופות אנטי-היפרגליקמיות אחרות, במיוחד אינסולין.
תוצאות סרטן רחבות יותר ותובנות מכניות
עבור רוב סוגי הסרטן האחרים, עדויות קליניות עדכניות מראות תוצאות חיוביות ברובן, כאשר מספר מטא-אנליזות לא הראו סיכון עודף ואפילו סיכון מופחת לקרצינומה של הכבד וסרטן המעי הגס (ביחס למשתמשי אינסולין). תוצאות חיוביות נצפו גם במחקרים שחקרו קשרים בין GLP-1 RA וסרטן הערמונית (סיכון נמוך יותר במטא-אנליזות), בעוד שסרטן השד לא מראה השפעה.
הסקירה מדגישה היפראינסולינמיה מתמשכת כמניע מרכזי של סיכון לסרטן השמנת יתר ו-T2D, ומציינת שהפחתות בתיווך GLP-1RA באינסולין יכולות להסביר חלקית את היתרונות שנצפו. נתונים פרה-קליניים מצביעים גם על השפעות אנטי-סרטניות פוטנציאליות ללא תלות בירידה במשקל, כגון אפנון של מטבוליזם ודלקת של תאי הגידול, כמו גם תכנות מחדש של מקרופאגים הקשורים לגידול לפנוטיפים אנטי-גידוליים (דמויי M1) וחדירת תאי T ציטוטוקסיים משופרים במודלים של בעלי חיים.
פערי מחקר וכיוונים עתידיים ב-GLP-1, חקר סרטן
רוב העדויות הקליניות נוגעות לשכיחות סרטן ולא להתקדמות, והסקירה דורשת ניסויים נוספים במיוחד בחולים העוברים טיפול בסרטן או בהפוגה. מספר מחקרים כאלה מתמשכים או מתוכננים, כולל אלה שחוקרים ניהול משקל ותמיכה מטבולית במהלך הטיפול.
המחברים מדגישים כי פירוש נתוני התקדמות הגידול הפרה-קליניים מצריך זהירות, שכן מנגנונים המשפיעים על השכיחות עשויים שלא לחזות במדויק את התנהגות הגידול לאחר שהוקמו.
הסקירה הנוכחית שוקלת בסופו של דבר את החששות המוקדמים כנגד ראיות יותר ויותר עקביות לכך ששימוש ב-GLP-1 RA אינו מעלה את הסיכון הכולל לסרטן, מבהירה שהסיכון לסרטן השד נראה נייטרלי, ומדגישה עוד יותר מנגנונים מרכזיים, כגון הפחתת היפר-אינסולינמיה ואפנון חיסוני-מיקרו-סביבה, שבאמצעותם תרופות אלו עשויות לשפר ולא להחמיר תוצאות ממאירות.
עדויות פרה-קליניות מצביעות גם על השפעות אנטי-סרטניות ישירות, אפילו במודלים שאינם שמנים, אם כי יש צורך באישור תרגום.
