למרות אלפי מחקרי מיקרוביומה, הפיכת התובנות הללו לטיפולים בעולם האמיתי נותרה אתגר. כעת, מדענים חושפים מפת דרכים שלב אחר שלב כדי להביא תגליות מיקרוביומה ממעבדה למרפאה.
הציע גישה ניסיונית איטרטיבית למחקר מיקרוביומה תרגומי
במאמר פרספקטיבה אחרונה שפורסם בכתב העת תָאהחוקרים מבהירים אתגרים בתרגום ממצאי מחקר מיקרוביומה לניסויים ויישומים קליניים מעשיים. הם מדגישים את ההתקדמות האחרונה בתחום, כולל שילוב רב-מדיקה, ניתוח רב-קוהורט בקנה מידה גדול וניתוח "מטה-קוהורט" כאמצעי לניתוח מערכי נתונים גדולים במחקר יחיד.
בהמשך, הם מציעים גישה שיטתית ואיטרטיבית לטיפול במגבלות הנוכחיות, למינוף בסיליקו– לשעבר Vivo– בַּמַבחֵנָהו in vivo מערכי נתונים בשילוב עם טכניקות מיקרוביולוגיות מסורתיות כצעד הראשון במימוש המעבר מתורת המיקרוביומה לתוצאות קליניות מועילות.
ראוי לציין כי הם מדגישים כי תהליך זה צריך להיות כרוך בבדיקה ושכלול חוזרים ונשנים של השערות, לנוע קדימה ואחורה בין מודלים ניסיוניים שונים במידת הצורך כדי להבטיח תוצאות חזקות שיכולות לתרגם ליישומי בריאות האדם.
רֶקַע
מחקרים רבים בדקו את הקשר בין מיקרוביוטה אנושית למארחיהם, ומצאו את הראשונים האחראים למספר פונקציות חיוביות שנעו בין המובן מאליו (למשל עיכול) ועד לא צפוי (למשל, הפרשת נוירוטרנסמיטר). מכלולי מיקרוביומה אנושית הם כמעט ייחודיים, המעוצבים על ידי שילוב של גורמים הוריים, סביבתיים, גנטיים והתנהגותיים, כאשר בריאות המיקרוביומה מתואמת ישירות לבריאות המארחים שלהם.
ראוי לציין כי הפרעות להרכב מיקרוביומה טיפוסי ושפע (המכונה "דיסביוזה") נמצאו לעתים קרובות מתואמות עם סיכון מוגבר להשמנה, מחלות לב וכלי דם (CVDs), סוכרת הריון, סרטן ומחלת פרקינסון. לרוע המזל, נמנע שגרתי בכל צורות המדע, מסטטיסטיקה בסיסית למחקרים מתקדמים, הוא ש"מתאם אינו סיבתיות " – אנו עדיין לא מודעים אם דיסביוזה היא הגורם למחלות אלה או לתוצאה.
"… למרות המספר הגבוה של המחקרים הרלוונטיים, טרם זוהתה חתימה מיקרוביאלית מוגדרת היטב בקרב חולים עם תסמונת המעי הרגיז (IBS), ועדיין לא ברור אם שינוי ממיקרוביוטה בריאה תלויים במחלה עצמה או במלכודות, כמו דיאטות אי הכללה, תרופות או פגם במערכת העיכול (GI)."
מחסור דומה של עדויות סיבתיות קיים על פני מחקרי מיקרוביומה, ולעתים מפריעים מאוד להתערבויות קליניות. דוגמה אידיאלית למלכודות אלה היא זו של טיפול בתסמונת המעי הרגיז (IBS) – בעוד שהשתלת מיקרוביוטה צואתית (FMT) ופרוביוטיקה מניחים כי הם משפרים את תוצאות ה- IBS, את המנגנונים שלהם ואת תפקידי המודולציה של המיקרוביומה בהתערבויות אלה נותרו מובנים בצורה גרועה.
על הפרספקטיבה
הפרספקטיבה הנוכחית נועדה לסנתז את הידע הנוכחי במחקר מיקרוביומה, תוך התמקדות במגבלות ובפערים בספרות. זה נוגע בהתקדמות חדשה במתודולוגיות וטכנולוגיות מחקר. זה מדגיש כיצד התקדמות זו יכולה לסייע במעבר מחקר מיקרוביומה מהספסל (תיאוריה) אל המיטה (ניסויים קליניים ויישום). באופן חיוני, זה מדגיש את הצורך בתכנון ניסיוני זהיר ובאימות איטרטיבי כדי למנוע פרשנות יתר של ממצאים מתואמים. לבסוף, היא מספקת המלצות למחקרים עתידיים שיעזרו להקל על מעבר זה, ומאפשר מחר בריא ובקיא יותר.
מחקר מיקרוביומה מסורתי (אסוציאטיבי) – חוזקות, התקדמות ומגבלות
מחקר מיקרוביומה הוא עדיין צעיר למדי, לאחר שרק החל במצבה הנוכחי לפני כעשור. טכנולוגיות רצף עדיין התפתחו אז, ואפילו המחקרים המתקדמים ביותר השתמשו רק במערכי נתונים קטנים ובקבוצות מרכזיות בודדות, מה שמאפשר פרופיל טקסונומי מוגבל וכמעט ללא הכללות. כתוצאה מכך, מרבית הידע הנוכחי של המיקרוביומה שלנו מבוסס על חקירות מתואמות.
אולם מאז, טכנולוגיות רצף התקדם בשיעורים חסרי תקדים. רצף רובה ציד של גנום שלם (WGS) מאפשר אלפי פעמים יותר רזולוציה (רזולוציה ברמת המתח) ומערכי נתונים גדולים משמעותית מכפי שאפשר בעבר בשבריר מהמחיר. זה, בתורו, טיפח שיתופי פעולה בין חוקרים, ובכך שיפר משמעותית את ההכללה של התוצאות.
התקדמות דומה במולטי-מומיה (metatranscriptomics– Metaproteomics) אפשר לפרופיל ברמה האישית, אשר, כאשר הוא משותף בקנה מידה עולמי, מאפשר הבנה ביולוגית עמוקה יותר של תפקידם של קהילות מיקרוביאליות בעיצוב בריאות האדם. התקדמות מקבילה בכוח חישובי ובהופעה ופיתוח של אלגוריתמים של למידת מכונות (ML) סייעו עוד יותר לפתח דפוסים בלתי נראים בעבר בין תכונות מארח ומיקרוביומה.
"כעת, במקום להתמקד בפנוטיפ של מטופל בודד בהשוואה לבקרה בריאה, החוקרים יכולים לכרות נתונים מקוהורטים גדולים כדי להעריך את החוסן וההתרבות של הממצאים בין אוכלוסיות, כמו גם את הספציפיות שלהם למחלה מסוימת, ולא רק להתבונן בהבדלים בהשוואה לביקורות בריאות."
לרוע המזל, התקדמות זו, אף שהיא בלתי ניתנת להכחשה, אינן מתגברות על היעדר הוכחה ישירה לסיבתיות בין היבטי מיקרוביומה שהשערה לבין תוצאות קליניות לשחזור. יתר על כן, מרבית המחקרים האסוציאטיביים נמצאים בסיכון גבוה להתבוננות פרשנות שגויה או הערכה יתר, ואינם זיהויים במדויק של תפקידי זנים מיקרוביאליים שונים באוכלוסיית המחקר. אתגרים מתודולוגיים נוספים, כמו השימוש השולט בדגימות צואתיות (שאולי אינן מייצגות מיקרוביוטה רירית), שונות גיאוגרפית בפרופילי המיקרוביומה, וקשיים המבדילים את החיים מחיידקים מתים בנתוני רצף, מסבכים עוד יותר פרשנויות.
הבדלים פיזיולוגיים, סביבים וביולוגיים בין מודלים של עכברים לבני אדם, שיכולים להסביר קושי בתרגום מחקרי מיקרוביוטה מבעלי חיים למרפאה
הפיתרון? ניסויים פרה -קליניים
ניסויים פרה-קליניים המשתמשים במערכות מודל ממוקדות או מיקרו-מרכזיות מציגות פלטפורמה חזקה להוכחת סיבתיות. בעבר הם שימשו ברפואה ובמדע כדי להבהיר את המנגנונים העומדים בבסיס מספר מחלות, כולל סרטן והפרעות מתווכות חיסוניות, וכתוצאה מכך התפתחות ואימות של תרופות וטיפול רפואי מועיל קלינית.
שיטות ממוקדות מארחות כמו בַּמַבחֵנָה דגמים (קווי תאים, אורגנים), לשעבר Vivo ('אורגן-על-צ'יפ') דגמים, ו in vivo מודלים של בעלי חיים יכולים לעזור לבסס סיבתיות בדרגות שונות של מורכבות המערכת. בהמשך, ניסויים בטיפוח מרכזי מיקרובה, מונוקולוניזציה, ניסויי תיוג ו תסיסנית ("Fly As Petri Dish") דגמים יכולים לעזור לפתור את הבסיס המכניסטי של אינטראקציות מיקרוביומות מארח.
ראוי לציין כי ניסויים פרה -קליניים אלה יבנו על המסגרת התיאורטית של מחקרים מתאם/אסוציאטיבי, המאפשרים מעבר בטוח לעבר יישום קליני (התערבויות, גילוי תרופות וטיפולים).
עם זאת, המחברים מזהירים כי תרגום ממצאים ממודלים של בעלי חיים לבני אדם נותר מאתגר. הבדלים אנטומיים, פיזיולוגיים ואימונולוגיים בין מינים – כולל מבנה בטן, הרכב מיקרוביומה ומטבוליזם – יכולים להפריע ליישום התוצאות הפרה -קליניות.
"מודלים אלה מספקים תובנות מכריעות לגבי האינטראקציות המורכבות בין קהילות מיקרוביאליות שונות וביניהם לבין הפיזיולוגיה המארחת, ומסייעים לייעל את טיפולי המיקרוביומה המלאכותית בכמה רמות, מה שמאיצב את התרגום של תגליות רלוונטיות קלינית לטיפול מיקרוביומי עתידי ויעילות, ולסלול את הדרך לתעלות פורצת יסוד בניהול אנוש וניהול מחלות."
