במחקר שפורסם לאחרונה ב התקדמות המדעחוקרים מאוניברסיטת קליפורניה, ברקלי, השתמשו במודל הנמטודות Caenorhabditis elegans כדי לקבוע אם מערכת העצבים החושנית יכולה לשלוט באופן לא אוטונומי על תגובת החלבון הפרוש המיטוכונדריאלי בתגובה ללחץ תאי.
רֶקַע
חלק קריטי בשמירה על מצב של הומאוסטזיס תאי הוא תיאום תגובות ללחץ סביבתי על פני רקמות. ראיות משמעותיות תומכות כעת בעובדה שמערכת העצבים המרכזית מווסתת מתח בכל הרקמות. יתר על כן, אינדוקציה לא-אוטונומית של תאים של תגובות מתח מתרחשת ברקמות היקפיות כאשר תגובות חלבון לא מקופלות (UPR) במיטוכונדריה וברשת האנדופלסמית מופעלות בנוירונים.
תאים לחוצים עוברים קיפול שגוי או התקפלות של חלבונים, ו-UPR מעביר מידע על מצב קיפול החלבון לגרעין כדי לאפשר תגובות לחץ תאי או לגרום למוות של תאים אפופטוטיים. השליטה הלא אוטונומית של תגובות הלחץ הסלולריות היא חיונית עבור האורגניזם לשרוד תנאי סביבה רעילים.
מערכת הריח נחשבת למלאת תפקיד חיוני בוויסות הלא אוטונומי של הומאוסטזיס ואריכות ימים. מחקרים במודלים של עכברים הראו שאותות ריח יכולים לשלוט בוויסות מטבולי, תוך מחקר על סי elegans מראה שמערכת העצבים של הריח ממלאת תפקיד מרכזי בהערכת אותות סביבתיים וייזום תגובות סלולריות.
לגבי המחקר
במחקר הנוכחי ערכו החוקרים ניסויים עם סי elegans שבו הם תמרנו את הנוירונים של AWC כדי לצפות בשליטה הלא אוטונומית של UPR המיטוכונדריאלי. הנוירונים של AWC מייצגים כנף אמפידים 'C', והם נוירוני הריח העיקריים בנמטודות או תולעים עגולות המעורבים בתגובות כימוטקסיס לתרכובות נדיפות. הם נמצאים בדו-חיים, שהם איברי החישה העיקריים של הנמטודה הממוקמים בקפלי הציפורן בראש.
לַמרוֹת סי elegans הם חיידקים, יש להגן על הרקמות שלהם גם מפני פתוגנים חיידקיים הנישאים במזון כגון Pseudomonas aeruginosa. יתר על כן, הרקמות חייבות להיות מסוגלות לסבול ולחסל מטבוליטים רעילים כגון מיני חמצן תגובתיים שנוצרו על ידי המיטוכונדריה.
מחקרים הראו שבמהלך P. aeruginosa הַדבָּקָה, סי elegans להפעיל את גורם השעתוק המופעל על ידי מתח atfs-1 של UPR מיטוכונדריאלי כדי לגרום לגנים המעורבים בתגובות חיסוניות מולדות ולהתמודד עם נזק מיטוכונדריאלי. עם זאת, בסביבה הטבעית, סי elegans נחשפים לפוטפורי של חיידקים פתוגניים וקומנסליים, והם משתמשים במטבוליטים חיידקיים כדי להבחין בין החיידקים המזיקים לבין המועילים.
נוירוני ריח הם האמצעי העיקרי לזיהוי מטבוליטים נדיפים המיוצרים על ידי חיידקים, מה שהוביל את החוקרים להניח שהתיאום של השראת UPR המיטוכונדריה חייב להתרחש בעיקר באמצעות נוירוני ריח.
לכן, הם ערכו ניסויים שבהם צמד הנוירונים AWC הושתק או הופסק כדי להבין את תפקידם של נוירונים אלה ב-UPR המיטוכונדריאלי ותגובות מתח. פרמטרים שונים, כגון שיעורי צריכת חמצן במיטוכונדריה ופוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלי, הושוו בין סי elegans עם נוירוני AWC מובטלים וכאלה שלא עברו אבלציה AWC.
נבדקה גם השפעת החשיפה לחומרי ריח שונים, כולל מטבוליטים נדיפים של חיידקים כגון 2-בוטנון ו-2,3-פנטנדיון, כמו גם טיפולים תרופתיים כגון סרוטונין על בעלי חיים עם נוירונים AWC שעברו מניפולציה. תפקידו של איתות סרוטונין בוויסות ההומאוסטזיס המיטוכונדריאלי הוערך באמצעות תרביות תאים פיברובלסטים אנושיים.
תוצאות
המחקר מצא כי נוירוני הריח של AWC ב סי elegans ממלאים תפקיד מרכזי בוויסות הדינמיקה של המיטוכונדריה היקפית. החיות עם נוירוני AWC מושתקים הציגו אינדוקציה של UPR מיטוכונדריאלי ורמות נמוכות יותר של זרחון חמצוני במיטוכונדריה. יתר על כן, בעלי חיים אלה חוו גם דלדול של החומצה המיטוכונדריאלית הדאוקסיריבונוקלאית (mtDNA), מה שמעיד על מיטופאגיה.
אבלציה של נוירוני ריח AWC עורר UPR מיטוכונדריאלי והגביר את העמידות לחיידקים הפתוגניים P. aeruginosa באמצעות ההפעלה של atfs-1. מסלולי סרוטונין נמצאו כמתווכים העיקריים של תגובות לחץ המערבות תפקוד מיטוכונדריאלי, שכן מוטציות המשפיעות על ייצור הסרוטונין דיכאו תגובות אלו, וסרוטונין אקסוגני הצליח לשכפל את התגובות הללו ב סי elegans ותאי פיברובלסט אנושיים.
החוקרים מצאו גם שחישת ריח של 2,3-pentanedione, המטבוליט החיידקי הנדיף, יכולה גם לווסת באופן לא אוטונומי את הדינמיקה ההיקפית של המיטוכונדריה, שלא נצפתה בהפרעות עצביות של המיטוכונדריה שהתרחשו עקב גורמים גנטיים המעורבים מסלולי סרוטונין.
ממצאים אלה הצביעו על כך שמערכת העצבים החושנית עשויה להיות מעורבת בהעברת רמזים מטבוליטים נדיפים מחיידקים כגון 2,3-pentanedione, אשר עשוי להיות מכין אז את הרקמות ההיקפיות להפרעות בהומאוסטזיס כגון זיהומים חיידקיים פתוגניים או מתח מטבולי.
מסקנות
בסך הכל, המחקר מצא כי נוירוני הריח ממלאים תפקיד חשוב בוויסות הדינמיקה של המיטוכונדריה ב סי elegans בהכנה או בתגובה לזיהומים פתוגניים או ללחץ מטבולי שעלול לגרום להפרעות הומאוסטטיות. בעוד שהתוצאות תיארו מודל פוטנציאלי שבאמצעותו אותות חוש הריח מווסתים את תגובות הלחץ והפונקציה של המיטוכונדריה, כמו גם בקרת איכות המיטוכונדריה, יש לחקור עוד את הרגולציה המכניסטית של תהליכים כגון מיטופאגיה.
