סקירה חוקרת את הקשר בין אורך גנים להזדקנות, ומסכמת ממצאים אחרונים הקושרים ביטוי מופחת של גנים ארוכים לירידה הקשורה לגיל ואסטרטגיות אנטי-אייג'ינג פוטנציאליות.
סקירה: אורך הגנים יכול להיות גורם קריטי בהזדקנות הגנום. קרדיט תמונה: JabaWeba / Shutterstock
מאמר שפורסם לאחרונה בכתב העת הליכים של האקדמיה הלאומית למדעים דנו במחקר עדכני על הקשר בין אורך גן להזדקנות הגנום. ביטוי של גנים ארוכים יותר מתרחש בתדירות נמוכה יותר עם הגיל מאשר ביטוי של גנים קצרים יותר. תופעה זו כונתה "ירידה בתעתוק תלוי באורך גן" (GLTD).
ביטוי גנים ארוך
הבנת היסודות הגנטיים של ההזדקנות הייתה זה מכבר אחד המוקדים העיקריים של המחקר המדעי הביולוגי. מחקרים רבים שואפים לזהות את הגנים הממלאים תפקיד מרכזי בהזדקנות. עם זאת, זיהוי הבסיס הגנטי של ההזדקנות היה אתגר.
אחת התיאוריות המוצעות בעקביות על ידי קבוצות שונות של חוקרים היא שעם הגיל, הביטוי של גנים ארוכים יותר הופך פחות תכוף מזה של גנים קצרים יותר. צוות אחד של חוקרים כינה את התיאוריה הזו "ירידה בתעתוק תלוי באורך הגן, כאשר ההזדקנות קשורה לתכונות הפיזיקליות של הגנים, כמו אורכם, ולא לתפקודם. גישה זו מנוגדת להתמקדות המסורתית בתפקוד הגנים, מה שמרמז כי המבנה הפיזי של הגנום ממלא תפקיד קריטי בהזדקנות.
מחקרים עצמאיים רבים הכוללים בני אדם ומודלים אחרים של בעלי חיים, כמו זבובי פירות ועכברים, כבר ביססו דפוס של ביטוי גנים מופחת בגנים ארוכים יותר. המחבר מאמין שבעוד שתיאוריה זו עוררה ביקורת, לממצאים עשויים להיות גם השלכות משמעותיות על התפתחותם של סמנים ביולוגיים וטיפולים חשובים להזדקנות. עם זאת, כמה חוקרים מזהירים שאורך הגן הוא רק גורם אחד שתורם להזדקנות.
תובנות על הזדקנות מנתונים שנבדקו מחדש
ניסיונות מוקדמים של ביולוג תאי הגזע אנדר איזטה ממכון המחקר Biogipuzkoa בספרד לא הצליחו לחשוף דפוסי ביטוי גנים כלשהם בהזדקנות. עם זאת, המחקר שלו מצא רווח חדש כאשר נתקל בנתונים ממחקר משנת 2016 של גנטיקאי מולקולרי בשם Jan Hoeijmakers מאוניברסיטת ארסמוס בהולנד. Hoeijmakers מצאו ירידה בביטוי הגנים הארוכים בכבדים מזדקנים, אשר באותה תקופה לא אושרה כדפוס נרחב. עבודתו הקודמת של Hoeijmakers על מחלות גנטיות נדירות, כגון Xeroderma pigmentosum ותסמונת Cockayne, גילתה כי מנגנוני תיקון DNA פגומים מובילים לתסמינים הדומים להזדקנות. זה הניח את הבסיס לתגליותיו המאוחרות יותר הקושרות בין אורך הגנים להזדקנות.
איזטה הרחיבה את המחקר הזה על ידי חקירת מסד נתונים של עכברים בשם Tabula Muris Senis, שהיה בעל נתוני ביטוי גנים המשתרעים על תוחלת החיים של עכברים מלמעלה מ-300,000 תאים. מחקר זה זיהה דפוסים דומים לאלו מהמחקר של הויימייקרס אך באיברים שונים אחרים, כולל המוח, הלב, הלבלב, הריאות, הכליות, התימוס, הטחול ואפילו השרירים והעור. יתר על כן, הדפוס נקבע כדי להיות עקבי במספר מינים, כולל בני אדם.
תומס סטוגר, ביולוג חישובי מאוניברסיטת נורת'ווסטרן בארצות הברית, הגיע למסקנה דומה, אם כי מכיוון אחר, כאשר חקר גנים שהתעלמו מהזדקנות. הוא זיהה גן חדש הקשור להזדקנות המכונה Splicing factor proline – ועשיר בגלוטמין או Sfpqהמעורב בתעתוק חומצה ריבונוקלאית (RNA) של גנים ארוכים.
מאוחר יותר, סטוגר ועמיתיו דיווחו כי השימוש בטיפולי אנטי-אייג'ינג כמו רזברטרול, סנוליטים ורפמיצין הגביר את הביטוי של גנים ארוכים בעכברים מזדקנים. ממצא זה אישר עוד יותר את האופי הגמיש של ביטוי גנים ארוך, מה שמצביע על כך שטיפולים אנטי-אייג'ינג עלולים להפוך את הירידה בתעתיק הקשורה לגיל. איכות ניתנת זו של ביטוי גנים ארוך הקשור להזדקנות הדגישה גם את חשיבותה כסמן ביולוגי וכשימושיות בבדיקת טיפולי אנטי-אייג'ינג.
חשיבות אורך הגן
הביטוי של גנים ארוכים מופץ באופן לא אחיד בגוף. תאי מערכת העצבים ידועים כמבטאים כמה מהגנים המוכרים הארוכים ביותר, כמו הגן הדיסטרופין האנושי באורך 2.3 מיליון זוגות בסיסים, שמתעתק ל-RNA תוך 16 שעות. זמני תמלול ארוכים גם מגבירים את ההסתברות לטעויות תעתיק. שגיאות אלו בולטות במיוחד בגנים ארוכים, מה שהופך אותם ליותר רגישים לנזק לאורך זמן.
Hoeijmakers, אשר ביסס לראשונה קשר בין הזדקנות להפחתת ביטוי גנים ארוך, מצא גם כי מחלות נדירות כגון Xeroderma pigmentosum ותסמונת קוקיין, הקשורות למנגנוני תיקון פגומים של חומצה דאוקסיריבונוקלאית (DNA), גרמו לתסמינים הדומים להזדקנות, כגון אובדן שמיעה, עיוורון וחולשה. דגמי העכברים שלו למחלות אלו הציגו תסמיני הזדקנות מואצים, ותמכו עוד יותר בקשר בין תיקון DNA לקוי וירידה בביטוי גנים ארוך. התצפיות שלו על הזדקנות מואצת בעכברים עם מנגנוני תיקון DNA פגומים תמכו עוד יותר בקשר בין שגיאות תעתיק בגנים ארוכים לבין הזדקנות.
מחקרים עדכניים יותר אישרו גם את ההפחתה בתעתיק של גנים ארוכים במודלים עכברים מזדקנים. יתרה מכך, נזק ל-DNA עקב אור אולטרה סגול נמצא משפיע יותר על גנים ארוכים מאשר על קצרים. זה מצביע על כך שמנגנוני תיקון DNA יכולים לשחק תפקיד מפתח בהאטת תהליך ההזדקנות על ידי הגנה על גנים ארוכים מנזק.
ביקורת וספקנות
תפקידם של גנים ארוכים בהזדקנות נותר בוויכוח. חוקר הרווארד ואדים גלדישב מאמין שהזדקנות גורמת לשינויים רב-ממדיים בתעתיק, באפיגנום ובמטבולום. לכן, הוא מזהיר מפני השקעה יתרה בתפקידם של גנים ארוכים בהזדקנות. הוא טוען ששום גורם אחד, כולל אורך הגן, אינו יכול להיות אחראי בלעדי לתהליך המורכב של ההזדקנות, מכיוון שהוא כרוך במספר מערכות ביולוגיות המשתנות לאורך זמן.
עם זאת, איזטה מאמינה שההשערה מציעה אפיקים חדשים לבחינת סמנים ביולוגיים להזדקנות וטיפולים אנטי-אייג'ינג פוטנציאליים. התמקדות זו באורך ובמבנה הגנים במקום בתפקוד מאתגרת את החשיבה המקובלת בתחום ועלולה להוביל לפריצות דרך בהבנת ההזדקנות ברמה המולקולרית. קו מחקר זה פועל גם נגד ההטיה המובנית שבה ביטוי גנים נבחן תמיד במונחים של תפקוד ולא צורה או תכונות פיזיקליות. לכן, לימוד הקשר בין גנים ארוכים להזדקנות כתופעה של "פיזיקה טהורה" מציע גישה רעננה למחקר על ההזדקנות.
