מיקרוביומה של הבטן, מבחר עצום של חיידקים ומיקרואורגניזמים אחרים המאכלסים את מערכת העיכול שלנו, ממלאת תפקיד קריטי בהמרת מזון לאנרגיה. רבים מהמיקרובים הללו עוקבים אחר מחזורי פעילות קצביים לאורך כל היום. עם זאת, תזונה עשירה בשומן וגורמים אחרים יכולים לשבש את המקצבים הללו ולתרום למחלות מטבוליות.
מחקר חדש שנערך על ידי חוקרים מאוניברסיטת קליפורניה בסן דייגו ועמיתיהם השתמשו בהאכלה מוגבלת בזמן (TRF), התערבות המגבילה את צריכת התזונה לחלון זמן קצר בכל יום, כדי להחזיר מקצבים מיקרוביאליים בעכברים שהאכילו דיאטה עתירת שומן. על ידי ניתוח תנודות יומיומיות בביטוי גנים מיקרוביאליים, הם זיהו אנזים ספציפי – הידרולאז מלח מרה (BSH) – שנראה כי הוא ממלא תפקיד בהגנה על בריאות המטבולית.
לאחר מכן הם הנדסו את BSH גן לחיידק מעי לא מזיק ומצא כי עכברים בהינתן מיקרוב שהשתנה זה היה פחות שומן בגוף, רגישות לאינסולין טובה יותר ושיפור בקרת הגלוקוז, ובכך מחקה את ההשפעות של האכלה מוגבלת בזמן. הממצאים עשויים לתרום להתפתחות טיפולים ממוקדים להשמנה, סוכרת ותנאים מטבוליים אחרים אצל בני אדם. המחקר פורסם ב מארח תאים ומיקרוב ב- 18 ביוני 2025.
כדי לחקור כיצד TRF משפיע על תפקוד החיידקים, החוקרים השתמשו בטכניקה הנקראת Metatranscriptomics, המודדת ביטוי גנים בזמן אמת בחיידקי מעיים. מכיוון ש- TRF משנה את העיתוי של צריכת המזון, הצוות שיער כי הוא יניע שינויים רגישים לזמן בפעילות מיקרוביאלית ששיטות קונבנציונאליות אינן יכולות לתפוס. כדי לבדוק זאת, הם חקרו את תפקוד המיקרוביומה של מעי בשלוש קבוצות של עכברים: אחת האכילה דיאטה עתירת שומן תחת TRF (שמונה שעות ביום), האחת האכילה את אותה תזונה עם מזון זמין לאורך כל היום, וקבוצת ביקורת האכילה דיאטה סטנדרטית עם גישה בלתי מוגבלת.
החוקרים גילו שאחרי שמונה שבועות:
- עכברים מוגנים על ידי TRF מפני תפקוד מטבולי, גם כאשר הם צרכו תזונה עשירה בשומן. זה משכפל ממצאים קודמים ומאשר את ההשפעות המועילות של TRF על ויסות הגלוקוז והרכב הגוף.
- Metatranscriptomics זיהה תנודות בפעילות גנים מיקרוביאליים שעקבו מקרוב עם העיתוי של צריכת המזון, ועזרו להסביר כיצד TRF משפיע על חילוף החומרים – לא רק על ידי שינוי אילו חיידקים קיימים, אלא על ידי שינוי מה שהם עושים וכאשר הם עושים זאת.
- TRF שוחזר חלקית מקצבים יומיים בפעילות גנים מיקרוביאליים שנעדרו בעכברים שהיו להם גישה לתזונה עתירת שומן כל היום. בעוד ש- TRF לא ביסס באופן מלא את הרכיבה התפקודית שנראתה בעכברי בקרה בריאים, היא אכן גרמה לשינויים ברורים בפעילות מיקרוביאלית, תוך שמירה על הביטוי התלוי בזמן של גנים מיקרוביאליים המעורבים במטבוליזם של פחמימות ובליפיד.
שינויים פונקציונליים אלה ניכרו רק ברמת ה- RNA באמצעות Metatranscriptomics. Metagenomics, שיטה מסורתית יותר, זיהתה רק אילו גנים היו קיימים בקהילה המיקרוביאלית.
על ידי התבוננות ב- RNA, אנו מסוגלים לתפוס את השינויים הדינמיים של החיידקים הללו בהשוואה למטגנומיקה שבהם איננו רואים שינויים. "
סטפני פלורס ראמוס, Ph.D., חוקר פוסט -דוקטורט בבית הספר לרפואה של UC סן דייגו ומחבר המחקר הראשון
בעוד שממצאים אלה מראים כי TRF משנה את התפקוד החיידקי בדרכים המועילות למארח, החוקרים ערכו גם ניסוי כדי לקבוע אם פעילויות מיקרוביאליות ספציפיות היו אחראיות ישירות לשיפורים המטבוליים.
אמיר זרינפר, MD, Ph.D. "עם המחקר הזה, סוף סוף הצלחנו לבדוק את הרעיון הזה ישירות."
הצוות התמקד בתמלול של BSH, אנזים הידוע כמפרק שומנים במהלך העיכול ומשפיע על חילוף החומרים הגלוקוז. מחקרים קודמים במעבדה של זרינפר העלו כי פעילות BSH עשויה לתרום לשיפורים מטבוליים. במחקר הנוכחי, TRF הביא לביטוי של BSH גן בשעות היום בחיידקי הבטן Dubosiella Newyorkensisשיש לו שווה ערך פונקציונלי בבני אדם.
עם ידע זה ביד, החוקרים הנדסו קבוצה של חיידקי מעיים כדי לבטא גרסאות שונות של BSH גֵן. אלה כללו גרסאות מחיידקים שהיו פעילים יותר בהאכלה עתירת שומן, בתנאים רגילים ותחת TRF. כאשר נבדק בעכברים, רק הגרסה מ ד. Newyorkensis – שבא לידי ביטוי יותר במהלך TRF – הוביל לשיפורים מטבוליים.
"עכברים בהתחשב בחיידקים המהונדסים הללו היו שליטת סוכר בדם טובה יותר, רמות אינסולין נמוכות יותר, פחות שומן בגוף ומסה רזה יותר", אמר זרינפר. "זה מדגים כיצד metatranscriptomics יכול לעזור בזיהוי פונקציות מיקרוביאליות תלויות זמן שעשויות להיות אחראיות ישירות לשיפור חילוף החומרים המארח. זה גם מראה את הפוטנציאל לתכנן טיפולים מיקרוביאליים ממוקדים המבוססים על תובנות פונקציונליות אלה."
השלב הבא הוא לבדוק את החיידקים המהונדסים בעכברים עם השמנת יתר או סוכרת הנגרמת כתוצאה מתזונה עתירת שומן כדי לבדוק אם היתרונות שנצפו עולים במודלים של מחלות. "אנו מתכננים לחקור גנים מיקרוביאליים רגישים לזמן אחרים שנחשפו על ידי הנתונים שלנו לפיתוח חיידקים מהונדסים נוספים שיכולים לשפר את הבריאות המטבולית", הוסיף זרינפר.
Additional co-authors on the study include: Nicole Siguenza, Wuling Zhong, Amulya Lingaraju, R. Alexander Richter, Smruthi Karthikeyan, April L. Lukowski, Ipsita Mohanty, Wilhan DG Nunes, Jasmine Zemlin, Zhenjiang Zech Xu, Jeff Hasty, Pieter C. Dorrestein and Rob Knight at UC סן דייגו; Satchidananda Panda במכון סאלק למחקרים ביולוגיים; וקייון ג'ו באוניברסיטת אריזונה.
