במחקר שפורסם לאחרונה ב-The Lancet Planetary Health, החוקרים העריכו את הקשר בין ריכוזי חשיפה למזהמי אוויר טרום לידתיים ושינויים במתילציה של חומצה דאוקסיריבונוקלאית שליה (DNA) וחלונות רגישות פוטנציאליים וריאציות ספציפיות למין.
לימוד: חתימות מתילציה של DNA שליה של חשיפה לזיהום אוויר טרום לידתי והשפעות אפשריות על תוצאות הלידה: ניתוח של שלוש קבוצות פוטנציאליות. קרדיט תמונה: Ivan Marc/Shutterstock.com
רקע כללי
הריון וגיל ינקות פגיעים במיוחד לזיהום אוויר, שעלול לגרום לתוצאות לידה והתפתחות לקויות.
זיהום אוויר חיצוני יכול להפחית את שנות החיים המותאמות לנכים, אך התפתחות חשיפה לחלקיקים מעלה את הסיכון לתוצאות יילודים כגון לידה מוקדמת והפחתת גדילת העובר.
מחקרים קושרים בעיות קרדיו-מטבוליות, נשימתיות ונוירו-התפתחותיות בילדות להשפעות בריאותיות אלו. עם זאת, קיים מחקר מדעי מוגבל על ההשפעות של זיהום אוויר בהריון על אפיגנומים שליה השולטים בתהליכים פיזיולוגיים ומשפיעים על התפתחות התינוק. מחקרי מתילציה של DNA בשליה רחבי הגנום הם נדירים מכיוון שמספר הדגימות מוגבל.
לגבי המחקר
במחקר מרובה אתרים הנוכחי, חוקרים אפיינו שינויים הקשורים למזהמי אוויר ב-DNAm של השליה.
החוקרים ניתחו נתונים משלוש קבוצות אימהות-תינוקות מבוססות-אוכלוסייה ופוטנציאליות: SEPAGES, EDEN ו-PELAGIE, שמקורם באזורי Poitiers, ננסי, גרנובל ובריטני בצרפת. חוקרים גייסו נשים בהריון למחקרי PELAGIE ו-EDEN מ-2003 עד 2006 ו-SEPAGES מ-2014 עד 2017.
כל המשתתפים היו מבוגרים עם הריונות יחיד ומתגוררים עם תוכניות ללדת במרפאות יולדות באזורי המחקר. הם העריכו 1,539 זוגות אם-ילדים, העריכו DNAm שליה, למעט נשים שאינן דוברות צרפתית.
במהלך ואחרי ההריון, מיילדות או שאלונים שנשלחו בעצמם אספו מידע רפואי ואורח חיים. הצוות השתמש בחנקן דו-חמצני (NO2), חלקיקים בקוטר ≤2.5 מ"מ (PM2.5) וב-PM10 כמקורבים למזהמי אוויר הקשורים לתעבורה, תוך שימוש במודלים מרחבי-זמניים בבתי אמהות כדי לחזות את החשיפה שלהם במהלך כל שליש הריון.
החוקרים העריכו את רמות PM2.5 ו-PM10 על ידי שילוב נתונים מעומק אופטי אירוסול, מטאורולוגי, צמחייה ומנבאים אחרים.
הם חישבו את החשיפה ל-NO2 ברזולוציה של 4.0 ק"מ באמצעות המודל של Institut National de l'Environnement Industriel et des Risques המבוסס על מודל Chemistry Transport CHIMERE.
הצוות ביצע מחקרי אסוציאציה ברמת האפיגנום ומערכי EPIC כדי לזהות אזורים מתילטים דיפרנציאליים (DMR) עם 5'-C-phosphate-G-3' (CpG), כולל שינויים הקשורים למין ולמין ספציפי. הם אישרו את הממצאים על ידי מערכי Infinium DNAm (n=668).
הם השתמשו במודלים של רגרסיה ליניארית כדי לנתח את הנתונים, בקרה על גיל האם, מגדר התינוק, אינדקס מסת גוף טרום-גרווידי, הישגים חינוכיים של האם בזמן הלידה, עישון האם במהלך ההריון והעיר של מרכז הגיוס.
חוקרים חקרו את ההשפעות של זיהום אוויר בהריון על שינויים ב-DNAm לאורך התפתחות העובר. הם קבעו מדדי גדילה עובריים כמו גיל הריון, אורך לידה, היקף ראש ומשקל לידה.
הם גם השתמשו בבדיקות היפר-גיאומטריות כדי לחפש העשרה של CpG באזורים גנומיים ואיי CpG. הם גם חקרו את הפעילויות הביולוגיות של אתרים בעלי מתיל דיפרנציאלי על ידי חיפוש מסלולים מועשרים באנציקלופדיה של קיוטו של גנים וגנומים (KEGG) ובמאגרי המידע של Reactome. הם גם חקרו תוצאות בריאות משופרות ופנוטיפים בקרב CpGs אינפורמטיביים.
תוצאות
הצוות זיהה ארבעה CpGs ב-28 אזורים הקשורים לחשיפה לזיהום אוויר בהריון בקרב משתתפי המחקר, 150 CpGs ב-66 אזורים בקרב נשים שזה עתה נולדו, ו-469 CpGs ב-87 אזורים בקרב עמיתיהם הגברים.
הם אימתו 35% מכל ה-CpGs הנגישים. מבין ה-CpGs שזוהו, יותר מ-30% היו קשורים לתוצאה לידה אחת לפחות, כאשר השינויים המשמעותיים ביותר מבחינה סטטיסטית מצביעים על העשרה של אימונולוגיה, התפתחות מוח ומסלולים מטבוליים.
החוקרים צפו ברוב מערכות היחסים בשליש האחרון עבור נשים (134 CpGs), לאורך כל תקופת ההיריון (281 CpGs), ובטרימסטר הראשוני עבור יילודים זכרים (237 CpGs).
גנים מתילטים דיפרנציאליים הקשורים להתפתחות העובר שזוהו כללו חלבון קושר GTP Di-Ras3 (DIRAS3), Forkhead Box G1 (FOXG1), תחום thioredoxin המכיל 15 (TXNDC15), orthodenticle homeobox 1 (OTX1), כניסה מונחית של חלבונים מעוגנים בזנב. 1 (GET1), גמא-גלוטמילטרנספראז 6 (GGT6), תחום סליל מפותל המכיל 62 (CCDC62), חלבון מורכב הקשור למוות 6 (DAXX), חלבון אצבע אבץ 563 (ZNF563), גורם התבגרות ליפאז 1 (LMF1), aarF תחום המכיל קינאז 5 (ADCK5), ואגוניסט מוות מאינטראקציה BH3 (BID).
החשיפה החציונית הייתה 20 מיקרוגרם/מ³ של NO2, 18 מיקרוגרם/מ³ של PM10 ו-12 מיקרוגרם/מ³ של PM2.5. מחקרים בריבוד לפי מין ילדים, זוהו 650 אתרי CpG, מתוכם 92 היו ספציפיים לילודים, 196 היו ספציפיים לתינוקות זכרים, ו-362 היו עקביים בשני המינים. NO2 הראה את הקשר האיתן ביותר עם אתרי CpG.
סיכום
המחקר הראה קשרים מיניים דו-מורפיים בין חשיפה לזיהום אוויר בהריון ושינויים ב-DNAm של השליה, והראה כי חשיפה לזיהום אוויר טרום לידתי עשויה לשנות מסלולים אפיגנטיים, ואולי להשפיע על גדילת העובר והתפתחות העצבים.
נקבות יילודים היו פגיעות בעיקר בשליש השלישי. לעומת זאת, הצוות ראה רגישות גברית למזהמי אוויר במהלך השליש הראשוני ולאורך כל ההיריון. מחקר נוסף יכול להעריך את התמשכותם של שינויים אפיגנטיים לאורך החיים.
