דנ"א זבל עשוי להכיל רמזים חדשים למחלת אלצהיימר

כאשר רובנו חושבים על DNA, יש לנו מושג מעורפל שהוא מורכב מגנים שנותנים לנו את התכונות הפיזיות שלנו, המוזרויות ההתנהגותיות שלנו ושומרים על התאים והאיברים שלנו.

אבל רק אחוז זעיר מה-DNA שלנו – בסביבות 2% – מכיל את 20,000 הגנים שלנו. 98% הנותרים – הידועים זמן רב בתור הגנום הלא-מקודד, או מה שנקרא "זבל" DNA – כוללים רבים מהמתגים השולטים מתי ובאיזה עוצמה גנים באים לידי ביטוי.

כעת חוקרים מ-UNSW סידני זיהו את מתגי ה-DNA שעוזרים לשלוט על אופן פעולתם של אסטרוציטים – אלו הם תאי מוח התומכים בתאי עצב, וידוע כי הם ממלאים תפקיד במחלת אלצהיימר.

במחקר שפורסם היום ב מדעי המוח בטבעחוקרים מבית הספר לביוטכנולוגיה ומדעי ביו-מולקולרי של UNSW תיארו כיצד הם בדקו כמעט 1000 מתגים פוטנציאליים – מחרוזות של DNA הידועות כמשפרות – באסטרוציטים אנושיים שגדלו במעבדה. משפרים יכולים להיות ממוקמים רחוק מאוד מהגן שהם שולטים בהם, לפעמים מאות אלפי אותיות DNA – מה שמקשה על חקרם.

הצוות השתמש ב-CRISPRi, כלי המאפשר לכבות קטעים קטנים של DNA מבלי לחתוך אותו, בשילוב עם רצף RNA חד-תא, המודד את ביטוי הגנים בתאים בודדים. גישה זו אפשרה להם לבדוק את תפקודם של כמעט 1000 משפרים בבת אחת.

"השתמשנו ב-CRISPRi כדי לכבות משפרים פוטנציאליים באסטרוציטים כדי לראות אם זה שינה את ביטוי הגנים", אומרת המחברת הראשית ד"ר ניקול גרין.

"ואם זה קרה, אז ידענו שמצאנו משפר פונקציונלי ואז נוכל להבין באיזה גן – או גנים – הוא שולט. זה מה שקרה עבור כ-150 מהמשפרים הפוטנציאליים שבדקנו. ולמרבה הפלא, חלק גדול מהמשפרי התפקוד הללו שלטו בגנים המעורבים במחלת האלצהיימר".

מעבר מ-1000 מועמדים ל-150 מתגים אמיתיים מצמצם באופן דרמטי את המקום שבו מדענים צריכים לחפש בגנום הלא-מקודד כדי למצוא רמזים לגנטיקה של מחלת האלצהיימר.

"ממצאים אלו מצביעים על כך שדרושים מחקרים דומים בסוגי תאי מוח אחרים כדי להדגיש את המשפרים התפקודיים במרחב העצום של ה-DNA הלא-מקודד"

קריאה בין השורות

פרופסור אירינה ווינאגו, שפיקחה על המחקר, אומרת שהתוצאות מעניקות לחוקרים קטלוג של אזורי DNA שיכולים לעזור לפרש גם את התוצאות של מחקרים גנטיים אחרים.

"כאשר חוקרים מחפשים שינויים גנטיים שמסבירים מחלות כמו יתר לחץ דם, סוכרת וגם הפרעות פסיכיאטריות ונוירודגנרטיביות כמו מחלת אלצהיימר – לעתים קרובות אנו מוצאים שינויים לא בתוך הגנים כל כך, אלא באמצע", היא אומרת.

אותם אזורים "ביניהם" הם המשפרים שהצוות שלה בדק כעת ישירות באסטרוציטים אנושיים – וחושפים אילו מהם שולטים באמת בגנים חשובים במוח.

"אנחנו עדיין לא מדברים על טיפולים. אבל אתה לא יכול לפתח אותם אלא אם כן אתה מבין קודם את דיאגרמת החיווט. זה מה שזה נותן לנו – מבט עמוק יותר לתוך המעגלים של בקרת גנים באסטרוציטים".

ממעברי גנים ל-AI

בדיקת כמעט אלף משפרים במעבדה הייתה עבודה קפדנית. וזו הפעם הראשונה שמסך CRISPRi של משפרים בקנה מידה זה נעשה בתאי מוח. אבל עם עבודת היסוד שנעשתה כעת, ניתן להשתמש בנתונים כדי לאמן כלי מחשב כדי לחזות אילו משפרים פוטנציאליים הם מתגים אמיתיים, מה שעלול לחסוך שנים של זמן ניסוי.

"מערך נתונים זה יכול לעזור לביולוגים חישוביים לבדוק עד כמה מודל החיזוי שלהם טובים בניבוי תפקוד משפר", אומר פרופ' ווינאגו.

למעשה, צוות DeepMind של גוגל כבר משתמש במערך הנתונים כדי למדוד את מודל הלמידה העמוק האחרון שלהם בשם AlphaGenome, היא מוסיפה.

כלים פוטנציאליים לריפוי גנטי

מכיוון שמשפרים ספציפיים פעילים רק בסוגי תאים ספציפיים, מיקוד אליהם יכול לאפשר שליטה מדויקת בביטוי הגנים באסטרוציטים מבלי להשפיע על נוירונים או תאי מוח אחרים.

"אמנם זה עדיין לא קרוב לשימוש במרפאה – ועבודה רבה נותרה עד שהממצאים הללו יכולים להוביל לטיפולים – יש תקדים ברור", אומר פרופ' ווינאגו.

"התרופה הראשונה לעריכת גנים שאושרה למחלת דם – אנמיה חרמשית – מכוונת למשפר ספציפי לסוג תא."

ד"ר גרין מוסיף כי מחקר על משפרי DNA הוא כיוון מבטיח ברפואה מדויקת.

"זה משהו שאנחנו רוצים להסתכל עליו יותר לעומק: לגלות באילו משפרים אנחנו יכולים להשתמש כדי להפעיל או לכבות גנים בסוג תא מוח בודד, ובצורה מאוד מבוקרת", היא אומרת.