דלדול ציסטאין מעורר ירידה מהירה במשקל בעכברים

עכברים מהונדסים גנטית כדי לחסר את היכולת לייצר את הציסטאין של חומצת האמינו ולהאכיל תזונה נטולת ציסטאין, איבדו 30 אחוז ממשקל גופם בשבוע אחד בלבד, כך עולה ממחקר חדש.

פורסם ברשת 21 במאי ב טֶבַעהיצירה מראה כי דלדול ציסטאין משבש את המסלולים המטבוליים הרגילים המשמשים את תאי היונקים כדי להמיר מזון לאנרגיה, מה שמאלץ את בעלי החיים לשרוף במהירות חנויות שומן בניסיון סרק לעמוד בדרישות האנרגיה.

בהובלת חוקרים בבית הספר לרפואה של NYU Grossman, המחקר חושף פרטים מרכזיים על האופן בו תאים מעבדים דלקים כמו פחמימות ושומנים (חילוף חומרים), וכיצד דלדול ציסטאין משפיע על רקמות. ניסויים הראו כי הורדת רמות הציסטאין גרמה לירידה ברמות הקואנזים A המשותף A (COA), מה שהפך את היעילות למנגנונים הממירים פחמימות ושומנים לאנרגיה.

למרות ש- COA היה מעורב ביותר ממאה תגובות מטבוליות ביניים ומשמש כשותף (גורם משותף) עבור 4 אחוזים מכלל האנזימים בגוף, מדענים לא הצליחו בעבר ללמוד ישירות את תפקודו. הסיבה לכך היא שעכברים עם סינתזת COA פגומה בדרך כלל אינם שורדים מעבר לגיל שלושה שבועות. הממצאים הנוכחיים מפרטים לראשונה, כיצד COA מעצבת חילוף חומרים בעכברים בוגרים.

"הממצאים המפתיעים שלנו מגלים כי רמות ציסטאין נמוכות עוררו אובדן שומן מהיר בעכברי המחקר שלנו על ידי הפעלת רשת של מסלולי ביולוגיות מחוברים זה לזה," אמר הסופר המשותף למחקר סניור, יבגני א. נודלר, PhD, ג'ולי וילסון אנדרסון פרופסור במחלקה לביוכימיה ומולקולרית במבנה הרפואה של בית הספר לרפואה.

ד"ר נודלר הוסיף כי "אמנם ירידה במשקל במרפאה נותרה משימה עתידית עתידית, אך אנו נרגשים לרגע על ההיבטים העמוקים והבסיסיים של חילוף החומרים שנחשף במחקר זה.

הממצא הנוכחי אינו מציע מייד גישה חדשה לירידה במשקל, המחברים מזהירים, מכיוון שציסטאין נמצא כמעט בכל המזונות. השגת תזונה נטולת ציסטאין באמת תדרוש מהמטופלים לצרוך פיתרון מנוסח במיוחד שיהיה מאתגר לרוב. יתרה מזאת, מכיוון שציסטאין מעורב במסלולי סלולר רבים, מבטל אותו – כמו דרך תרופה המעכבת את ייצור הציסטאין – עלולים להפוך את האיברים לפגיעים יותר לרעלים יומיומיים, כולל תרופות.

עם זאת, מחברי המחקר אומרים שכדאי לשקול כי פירות, ירקות וקטניות מכילים רמות נמוכות בהרבה של ציסטאין ומבשרו, חומצת האמינו המכילה גופרית מתיונין, מאשר בשר אדום. בעוד שמחקרים קודמים קישרו בין צריכת חומצות אמינו גופרית נמוכות ליתרונות בריאותיים, מחקר זה מבהיר כי יתרונות אלה נובעים מדלדול ציסטאין באופן ספציפי ולא הגבלת מתיונין.

בהתחשב בכך שהשגת ירידה במשקל של חסך ציסטאין מקסימום בעכברים הייתה תלויה הן בתזונה והן במחיקת הגן, להתקדם קדימה אנו יכולים כעת להחזיר את ייצור הציסטאין גנטית בתאים או ברקמות ספציפיות ולקבוע את התפקיד של כל אחד בירידה המשקל הדרמטית שצפינו. "

דן ר. ליטמן, ד"ר דוקטורט, סופר סניור משותף, הלן ל. ומרטין ס. קימל פרופסור לאימונולוגיה מולקולרית במחלקה לפתולוגיה, ופרופסור, המחלקה לביולוגיה תאים, בית הספר לרפואה של ניו יורק גרוסמן

ד"ר ליטמן, שהוא גם חוקר במכון הרפואי של הווארד יוז.

מנגנונים חופפים

המחקר הוא הראשון לבחון את ההשפעות של הסרת ציסטאין, או כל אחת מתשע חומצות האמינו החיוניות, שיש להשיג באמצעות תזונה ונדרשות לבניית חלבונים המרכיבים את מרבית האנזימים, הרקמות והאותות של הגוף. הממצאים חשפו כי ביטול ציסטאין מגוף היונקים הוביל לירידה גדולה בהרבה במשקל מאשר הסרת כל חומצת אמינו חיונית אחרת.

באופן ספציפי, חסך ציסטאין שיבש את הזרחן החמצוני, התהליך העיקרי לייצור אדנוזין טריפוספט (ATP), המולקולה המשמשת כמטבע האנרגיה של התאים. ידוע כי זרחן חמצוני תלוי בחוזקה ב- COA. כתוצאה מכך, מולקולות ביניים הנגזרות מסוכר (שלדי פחמן) כמו פירובט, אורוטאט, ציטראט ו- α-ketoglutarate כבר לא שימשו ביעילות, ובמקום זאת אבדו בשתן. בתגובה, הגוף פנה לליפידים מאוחסנים (שומנים) כדי ליצור אנרגיה.

יתר על כן, הצוות מצא כי הגבלת ציסטאין מפעילה הן את תגובת הלחץ המשולבת (ISR), רשת איתות המשחזרת את האיזון הסלולרי לאחר לחץ, ותגובת הלחץ החמצוני (OSR), המופעלת על ידי רמות גבוהות יותר של מיני חמצן תגובתי (ROS) בעקבות דלדול הגלוטתיון, נוגד חמצון העיקרי של הגוף. ROS יכול להתחמצן (לקחת אלקטרונים מ) ולפגוע בחלקי תאים רגישים כמו DNA.

ראוי לציון, הפעלה סימולטנית זו של ISR ו- OSR-שנצפתה באופן מובהק רק בתאי סרטן-הוכחה כמתרחשת ברקמות רגילות בעכברים בקבוצת ההגבלה של ציסטאין, כאשר שתי תגובות הלחץ מחזקות זו את זו. המחקר מראה גם כי ISR ו- OSR, הפועלים ללא תלות בתדלדלות COA, מגדילים גם את הייצור של הורמון הלחץ GDF15, התורם לסלידת מזון והשפלות של אצטיל- CoA-carboxylase, אנזים מפתח בביוסינתזה של שומן. זה העלה את הירידה במשקל עוד יותר בעכברי המחקר על ידי מניעת חידוש חנויות השומן שלהם.

יחד עם ד"ר. יבגני נודלר ודן ליטמן, סופרי סניור המחקר, מחברים ראשונים משותפים היו אלן ורגזה, סטודנטית משותפת במעבדות של ד"ר ליטמן וד"ר נודלר במחלקה לביולוגיה של התא, ואיבן I. גוסארוב במחלקה לביוכימיה ופרמקולוגיה מולקולרית בחטיבת NYU Grossman ברפואה. תורמים נוספים של ניו יורק לנגון כללו את דריה דולגונוס, יטין מנקן ומידיה פאן מהמחלקה לביולוגיה של התא; איליה שמובסקי ודרו ר 'ג'ונס מהמחלקה לביוכימיה ופרמקולוגיה מולקולרית; Begoña Gamallo-Lana ואדם מאר, PhD, מהמחלקה למדעי המוח; רבקה ג'ונס מהמחלקה לטכנולוגיות מחקר מתקדמות; Thales Y. Papagiannakopoulos, PhD, מהמחלקה לפתולוגיה; ומייקל א. פקולד, MD, PhD, מהמחלקה לאונקולוגיה קרינה ומרכז סרטן פרלמוטר. מחברי המחקר האחרים היו מריה גומז-ג'נקינס ואילין ווייט מהמכון לסרטן רוטגרס בניו ג'רזי, ורוי וואנג מהמחלקה לביולוגיה באוניברסיטת יורק בטורונטו.

המחקר נתמך על ידי המימון לטווח הארוך של המכון הרפואי הווארד יוז (HHMI) וקרן משפחת בלווטניק. תמיכה נוספת ניתנה על ידי המוסדות הלאומיים לבריאות מענקי S10OD010584-01A1, S10OD018338-01, 1OT2CA278609-01, R35GM147119 ו- R01AI158687. המחקר מומן גם על ידי האגודה האמריקאית לסרטן (Grant RSG-21-115-01 מ"מ), המועצה לחקר מדעי הטבע וההנדסה של קנדה (Grant RGPIN-2023-05099) ומחקר סרטן בבריטניה (Grant CGCATF-2021/100022).