דיכאון מגביר את הסיכויים לחוות כאבי מחזור

מחקר חדש מזהה קשר בין דיכאון לדיסמנוריאה, עם חוסר שינה כמתווך פוטנציאלי.

במחקר שפורסם לאחרונה ב תדריכים בביואינפורמטיקה, מדענים חוקרים את הקשר הגנטי בין דיכאון לדיסמנוריאה באמצעות אקראיות מנדליאנית, מחקרי אסוציאציות רחבות גנום (GWAS) וניתוחי אינטראקציה בין חלבון לחלבון.

דיכאון ודיסמנוריאה

דיכאון, במיוחד אצל נשים, מתרחש לעתים קרובות יחד עם מצבים בריאותיים של הרבייה כמו דיסמנוריאה או מחזורים כואבים. GWASs זיהו מספר סמנים גנטיים משותפים בין שני המצבים, ובכך מרמזים על מסלולים ביולוגיים חופפים.

למרות שמחקרים קודמים זיהו מתאמים משמעותיים בין מצבים אלה, הבסיס הביולוגי של הקשר הזה עדיין לא מובן. יתר על כן, ביסוס הסיבתיות הוכיח את עצמו כמאתגר בשל גורמים מבלבלים במחקרי תצפית.

רנדומיזציה מנדלית, שהיא שיטה המשתמשת בגרסאות גנטיות כדי להסיק סיבתיות, נעשה שימוש נרחב כדי לחקור קשרים בין הפרעות פסיכיאטריות והפרעות רבייה. למרות מחקר מקיף בתחום זה, אף מחקר רנדומיזציה מנדלאני לא בדק באופן מקיף את הקשר הסיבתי בין דיכאון לדיסמנוריאה.

לגבי המחקר

במחקר הנוכחי, החוקרים משלבים נתונים גנומיים עם ניתוחי אינטראקציה של ביטוי וחלבונים כדי להבהיר את המנגנונים המשותפים בין דיכאון לדיסמנוריאה ולהדגיש יעדי התערבות פוטנציאליים.

נעשה שימוש במסגרת רנדומיזציה מנדלית דו-כיוונית כדי לחקור את הקשר הסיבתי בין דיכאון לדיסמנוריאה. ערכות נתונים של GWAS שימשו כדי לקבל מידע על וריאנטים גנטיים הקשורים לכל מצב תוך הבטחת חפיפה באוכלוסיות המדגם.

נעשה שימוש בניתוחי אקראיות מנדליאנית של שני מדגמים כדי לקבוע סיבתיות, בעוד שניתוח האקראיות של מנדליות רב משתנים התייחס למתווכים פוטנציאליים כמו חוסר שינה ואינדקס מסת הגוף (BMI). וריאנטים גנטיים שעמדו בספים סטטיסטיים סוננו לאחר מכן כדי להבטיח מהימנות ולהימנע מחוסר שיווי משקל ובלבול בקישור.

נתוני לוקוס של תכונת ביטוי כמותית ממסד הנתונים Genotype-Tissue Expression (GTEx) נותחו גם כדי לזהות גנים הקשורים לגרסאות הגנטיות וביטוים ברקמות הרלוונטיות לדיכאון ודיסמנוריאה. רשת אינטראקציות חלבון-חלבון נבנתה באמצעות כלי החיפוש לאחזור גנים/חלבונים אינטראקטיביים (STRING) כדי למפות אינטראקציות בין חלבונים המקודדים על ידי גנים אלה.

ניתוחי רגישות, כולל בדיקות הטרוגניות ופליוטרופיה, בוצעו כדי לקבוע את תקפות הכלים הגנטיים בהם נעשה שימוש במחקר. יתרה מזאת, נעשה שימוש בניתוח קולקליזציה בייסיאנית כדי לזהות וריאנטים גנטיים משותפים שעשויים להיות מעורבים בשני המצבים.

מתווכים פוטנציאליים בין דיכאון לדיסמנוריאה, כגון חוסר שינה, נבדקו גם הם באמצעות ניתוח רנדומיזציה מנדליאנית דו-שלבית. שיטה זו העריכה את התפקיד הגנטי של דיכאון על המתווכים והשפעתם לאחר מכן על דיסמנוריאה.

רשתות וויסות תעתיק שולבו במערך הנתונים כדי לחקור מנגנוני בקרת ביטוי גנים ולאמת עוד יותר את המסלולים הסיבתיים שזוהו. על ידי שילוב נתונים גנומיים, תעתיקים ופרוטאומיים, כל ממצא על הקשר הגנטי בין דיכאון לדיסמנוריאה יתחזק.

ממצאי המחקר

וריאנטים גנטיים הקשורים לדיכאון הגדילו את הסיכון לדיסמנוריאה בכפי 1.5, עם ממצאים עקביים שנצפו על פני אוכלוסיות אירופה ואסיה. בנוסף, ניתוחי רנדומיזציה מנדליאנית רב-משתנים חשפו חוסר שינה כמתווך משמעותי, ובכך מצביע על כך ששינה מופרעת עשויה להסביר חלקית את הקשר הזה. מתווכים אחרים, כמו BMI ושימוש באיבופרופן, לא השפיעו באופן משמעותי על הקשר הזה.

ניתוח קולוקליזציה זיהה גרסאות גנטיות משותפות, עם rs34341246 של מוטיב קושר חומצה ריבונוקלאית (RNA) חלבון חד-גדילי בעל אינטראקציה 3 (RMBS3) הגן המתגלה כגורם משותף המשפיע על שני המצבים.

ניתוח האינטראקציה של חלבון-חלבון הדגיש גם את המעורבות של גנים מרכזיים כמו קולטן קינאז 4 המקושר לחלבון G (GRK4) וחלבון קמיצה 123 (RNF123), ובכך מצביע על מסלולים ביולוגיים חופפים הכוללים העברת אותות וויסות סלולר. נתוני הביטוי קישרו גם גרסאות הקשורות לדיכאון לשינוי בפעילות הגנים ברקמות הקשורות למערכת העצבים והרבייה.

ניתוחי אקראיות מנדלים הפוכים לא זיהו שום עדות לכך שדיסמנוריאה מגבירה את הסיכון לדיכאון, ובכך מרמזת על קשר חד-כיווני. הממצאים הגנטיים נותרו חזקים לאורך מבחני רגישות, עם פליאוטרופיה והטרוגניות מינימליים שזוהו.

בנוסף, השילוב של נתוני תעתיק ופרוטאומי חשף רשתות רגולטוריות הכוללות גורמי שעתוק כמו מתמר אותות ומפעיל של שעתוק 3 (STAT3), שעשויים להשפיע על שני המצבים.

מסקנות

נראה כי דיכאון הוא גורם סיבתי לדיסמנוריאה באמצעות מנגנונים גנטיים משותפים ומסלולים מתווכים, במיוחד אלה הכרוכים בהפרעות שינה. ממצאי המחקר מדגישים גם את החשיבות של שילוב ניהול בריאות הנפש והפוריות עם השלכות על אסטרטגיות מיון והתערבות ממוקדות.

על ידי זיהוי גנים מרכזיים ורשתות רגולטוריות, המחקר הנוכחי מספק את הבסיס לחקר גישות טיפוליות חדשות, תוך שהוא חושף את האופי המקושר הדדי של בריאות פסיכולוגית ופוריות.