דור חדש של טכנולוגיית CRISPR שפותחה ב- UNSW סידני מציע דרך בטוחה יותר לטיפול במחלות גנטיות כמו תאי מגל, ובמקביל הוכיח מעל לכל ספק שתגיות כימיות ב- DNA – לעיתים קרובות נחשבו למעט יותר מאשר קוברי עכביש גנטיים – משתיקים באופן פעיל גנים.
במשך עשרות שנים מדענים התלבטו אם קבוצות מתיל – אשכולות כימיים קטנים המצטברים ב- DNA – הם פשוט דטרטוס המצטבר בגנום בו גנים מכבים, או הגורם בפועל לדיכוי גנים.
אולם כעת חוקרים ב- UNSW, העובדים עם עמיתים בארה"ב בבית החולים לחקר ילדים בסנט ג'וד (ממפיס), הראו במאמר שפורסם לאחרונה ב- תקשורת טבעשהסרת תגים אלה יכולה להפעיל גנים שוב, לאישור שמתילציה אינה רק מתואמת עם השתקה, אלא אחראית ישירות לה.
הראינו בבירור מאוד שאם אתה מצחצח את קורי העכביש, הגן נדלק. וכשהוספנו את קבוצות המתיל בחזרה לגנים, הם כבו שוב. אז, התרכובות האלה אינן עכביש – הם עוגנים. "
פרופסור מרלין קרוסלי, סופר מוביל, סגן סגן סגן קנצלר באיכות אקדמית
היסטוריה קצרה של CRISPR
CRISPR-הידוע גם בשם מקובץ באופן קבוע חזרות קצרות של פילינדרומי-מהווה את הבסיס לטכנולוגיית עריכת גנים המאפשרת למדענים למצוא ולשנות קטעים לקויים של DNA, לרוב על ידי החלפתם בבריאים.
זה רותם את מה שכבר הוא תהליך המתרחש באופן טבעי, שנצפה לראשונה בחיידקים שנלחמים בנוגרים הפולשים על ידי 'לחתוך' את גדילי ה- DNA של הנגיף.
הדור הראשון של כלי מעבדה של CRISPR עבד בדרך זו, על ידי חיתוך רצפי DNA כדי להשבית גנים פגומים. הדור השני איפשר לחוקרים להתקרב ולתקן אותיות בודדות בקוד הגנטי. אולם שתי הגישות היו כרוכות בקיצוץ לקוד הגנטי, שמגיע עם הסיכון לשינויים לא רצויים העלולים לגרום לבעיות בריאות אחרות.
אבל הדור השלישי – המכונה עריכה אפיגנטית – מסתכל על פני הגנים שנמצאים בגרעין של כל תא בגוף. במקום לחתוך גדילי DNA כדי להסיר או לערוך גנים פגומים, שיטה זו מסלקת קבוצות מתיל המחוברות לגנים מושתקים או מודחקים.
מחלות תאי מגל
החוקרים אומרים כי עריכה אפיגנטית יכולה לשמש לטיפול באנשים שנפגעו ממחלות הקשורות לתאי מגל, שהן מוטציות גנטיות המשנות את צורתם ותפקודם של תאי דם אדומים, מה שמוביל לכאב כרוני, נזק לאיברים וצמצום תוחלת החיים.
"בכל פעם שאתה חותך את ה- DNA, יש סיכון לסרטן. ואם אתה עושה טיפול גנטי למחלה לכל החיים, זה סוג של סיכון רע", אומר פרופ 'קרוסלי.
"אבל אם נוכל לטיפול בגנים שאינו כרוך בחליפת גדילי DNA, אז אנו נמנעים מהמלכודות הפוטנציאליות הללו."
במקום לחתוך, השיטה החדשה משתמשת במערכת CRISPR שהשתנה בכדי לספק אנזימים המסלקים קבוצות מתיל מ- DNA – בהרמתם של הבלמים על גנים מושתקים. הגן הגלובין העובר ממלא תפקיד מכריע בהעברת דם מחומצן לעובר מתפתח ברחם, והחוקרים אומרים כי החזרתו חזרה ללידה בעקבות הלידה עשויה לספק דרך לעקיפת הבעיה המסודרת לגן הגלובין הבוגר הפגום שגרם למחלות תאי מגל.
"אתה יכול לחשוב על הגן העובר גלובין כגלגלי האימונים על אופני ילד", אומר פרופ 'קרוסלי. "אנו מאמינים שנוכל לגרום להם לעבוד שוב באנשים הזקוקים לגלגלים חדשים."
התמונה הגדולה
עד כה, כולם פועלים להשגת זאת בוצעה במעבדה על תאים אנושיים בצינור מבחן ב- UNSW ובמפיס.
המחקר המחקר פרופ 'קייט קווינלן, אומר כי התגלית לא רק מבטיחה לאנשים עם מחלת תאי מגל, אלא מחלות גנטיות אחרות בהן הפניית גנים מסוימים או כבה על ידי שינוי קבוצות המתיל נמנעת מהצורך לחתוך גדילי DNA.
"אנו נרגשים מהעתיד של העריכה האפיגנטית שכן המחקר שלנו מראה שהוא מאפשר לנו להגביר את ביטוי הגנים מבלי לשנות את רצף ה- DNA. טיפולים המבוססים על טכנולוגיה זו עשויים להיות בעלי סיכון מופחת להשפעות שליליות לא מכוונות בהשוואה ל- CRISPR הראשון או הדור השני," היא אומרת.
בעוד כמה שנים – לאחר שהבדיקה בבעלי חיים ובניסויים קליניים הושלמו – רופאים המשתמשים בשיטה החדשה לטיפול במחלות תאי מגל יתחיל באיסוף חלק מתאי גזע הדם של המטופל המהווים תאי דם אדומים חדשים. במעבדה הם ישתמשו בעריכה אפיגנטית כדי להסיר את התגים הכימיים של מתיל מהגן גלובין העובר כדי להפעיל אותו מחדש. לאחר מכן, התאים הערוכים יוחזרו למטופל, שם הם מתיישבים במח העצם ומתחילים לייצר תאי דם מתפקדים טוב יותר.
הדרך קדימה
לאחר מכן החוקרים מ- UNSW & ST JUDE יבדקו את יעילותן של גישות אלה במודלים של בעלי חיים אך ינסו גם כלים הקשורים ל- CRISPR.
"אולי הדבר החשוב ביותר הוא שכעת ניתן למקד מולקולות לגנים בודדים", אומר פרופ 'קרוסלי.
"כאן הסרנו או הוספנו קבוצות מתיל אבל זו רק ההתחלה, ישנם שינויים אחרים שאפשר לבצע שיגדילו את היכולות שלנו לשנות את תפוקת הגנים למטרות טיפוליות וחקלאיות. זו עצם ההתחלה של עידן חדש."
