מחקר חדש מגלה שטיפול מונע של דוקסיציקלין לאחר חשיפה מעלה את רמות הגנים העמידות במעיים, אך מותיר את האיזון הכללי של המיקרוביום על כנו, מה שמסמן צעד מכריע קדימה בהבנת העמידות לאנטיביוטיקה ומניעת STI.
מחקר: ההשפעה של דוקסיציקלין לאחר חשיפה לזיהומים המועברים במגע מיני על המיקרוביום של המעי והרזיסטום האנטי-מיקרוביאלי. קרדיט תמונה: Kateryna Kon / Shutterstock
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת רפואת טבעחוקרים חקרו את ההשפעות של דוקסיציקלין לאחר חשיפה (Doxy-PEP) על מיקרוביום המעי וגנים של עמידות לאנטי-מיקרוביאלית (ARGs) אצל גברים המקיימים יחסי מין עם גברים (MSM) ונשים טרנסג'נדריות. הם מצאו שהשימוש ב-Doxy-PEP העלה את הפרופורציה והביטוי של טטרציקלין ARGs בהתנגדות המעי, אך לא שינה משמעותית את המגוון או ההרכב של המיקרוביום של המעי.
רֶקַע
ידוע כי Doxy-PEP יעיל במניעת זיהומים המועברים במגע מיני (STIs) הנגרמים על ידי חיידקים ב-MSM ובנשים טרנסג'נדריות. הוא נכלל כעת בהנחיות של המרכז לבקרת מחלות ומניעתן בארצות הברית וצפוי להיכלל בהנחיות הקרובות של ארגון הבריאות העולמי. עם זאת, קיימות חששות לגבי הפוטנציאל של דוקסי-PEP להגביר עמידות לאנטי-מיקרוביאלית, במיוחד ב Neisseria gonorrhoeaeמה שעלול לסבך את הטיפול ולקדם עמידות לאנטיביוטיקה אחרת. העלייה בעמידות לאנטי-מיקרוביאלית בעולם מונעת משימוש לרעה באנטיביוטיקה, ויש חששות לגבי בחירת דוקסי-PEP לעמידות הן בפתוגנים והן באורגניזמים קומנסאליים. מחקרים קודמים על ההשפעה של דוקסיציקלין על המיקרוביום האנושי היו מוגבלים, התמקדו בעיקר בשימוש יומיומי והשתמשו בשיטות פחות מקיפות. טכניקות מתקדמות כמו רצף חומצה deoxyribonucleic metagenomic (DNA-seq) ו-meta-transcriptomic ribonucleic sequencing (RNA-seq) יכולות כעת לספק תובנות מעמיקות יותר לגבי פעילות ההתנגדות והגנים, ועוזרות להעריך את ההשפעה הרחבה יותר של דוקסי-PEP. במחקר הנוכחי, חוקרים ניתחו ספוגיות פי הטבעת של משתתפות בניסוי הקליני של DoxyPEP כדי לחקור את ההשפעות הפוטנציאליות של דוקסי-PEP על מיקרוביום המעי והרזיסטום אצל MSM ונשים טרנסג'נדריות.
לגבי המחקר
ניסוי DoxyPEP השווה את Doxy-PEP לטיפול סטנדרטי במשתתפים במרפאות HIV ובריאות מינית בסן פרנסיסקו וסיאטל. המשתתפים היו זכאים אם הם מבוגרים, הוקצו למין הזכר בלידה, אובחנו כסובלים מזיהום בנגיף הכשל החיסוני האנושי (HIV) או היו בטיפול מניעתי לפני חשיפה ל-HIV, והיו עם STI חיידקי לאחרונה כולל זיבה, כלמידיה או עגבת מוקדמת. . המחקר התמקד באנשים עם השימוש הגבוה ביותר בדוקסיצילין. המשתתפים חולקו באקראי 2:1 לקבלת דוקסי-PEP (n=100) או טיפול סטנדרטי (n=50). משטחי פי הטבעת נאספו בעצמם בעת ההרשמה ולאחר שישה חודשים, ונתונים על נתונים דמוגרפיים ושימוש בדוקסיצילין נאספו בנוסף. בוצע רצף מטאנומי, תוך התמקדות בניתוח המיקרוביום של המעי ו-ARGs באמצעות DNA-seq ו-RNA-seq.
רצף מטאנומי כלל מיצוי של חומצות גרעין מספוגיות פי הטבעת, ולאחר מכן זיהוי מיקרוביאלי ו-ARG באמצעות צינורות וכלי ניתוח CZ ID (קיצור של Chan Zuckerberg Initiative for Discovery). מסת מיקרוביאלית ומסת ARG חושבו, ומזהמים סביבתיים נשלטו באמצעות בקרות שליליות. ניתוחים סטטיסטיים התמקדו במגוון רזיסטומים, התפלגות מחלקות ARG ושינויים במיקרוביום, כולל עמידות לטטרציקלין. נותחו מתאמים משמעותיים בין taxa מיקרוביאליים ו-ARGs.
תוצאות ודיון
גנים משמעותיים של עמידות לטטרציקלין (ARGs) זוהו בין הדגימות המנותחות, וגילו כי טטרציקלינים ARGs היו הנפוצים ביותר ברסיסטום, מהווים חלק ניכר מהמסה. שיעור ה-TEtracycline ARGs עלה מ-46% ל-51% בניתוח DNA-seq (P = 0.023) ומ-4% ל-15% בניתוח RNA-seq (P = 0.0000045) במהלך תקופת המחקר של שישה חודשים. למרות שלא צוינו הבדלים כלליים במסת הרזיסטום או בגיוון האלפא בין הזרועות הדוקסי-PEP והזרועות הסטנדרטיות, הבדלים משמעותיים בהרכב הרזיסטום המובע זוהו על ידי RNA-seq בחודש השישי (P = 0.018). נמצא כי שיעור ה-TEtracycline ARGs עולה בזרוע ה-Doxy-PEP לאורך זמן, בעוד שלא נצפו שינויים בעושר ARG.
בנוסף, מינוני דוקסיציקלין נמצאו בקורלציה חיובית עם העושר והפרופורציה של טטרציקלין ARG, במיוחד במשתתפים שנטלו יותר מ-25 מנות. רק משתתפים שלקחו יותר מ-25 מנות דוקסיציקלין במהלך תקופה של שישה חודשים הראו עלייה משמעותית בעושר ה-ARG של טטרציקלין. לא היו הבדלים משמעותיים במיקרוביום המעי או בתעתיק שלו בין שתי הזרועות בכל נקודת זמן, אם כי ירידה אפשרית ב כלמידיה טרכומטיס נצפה שפע (P = 0.06). מתאמים חיוביים בין טטרציקלין ARGs לבין סוגים שונים של חיידקים עלו עם הזמן, מה שמצביע על אינטראקציות בין הרזיסטום למיקרוביום במהלך השימוש ב-Doxy-PEP.
המחקר הנוכחי הוא מחקר ההתנגדות האנטי-מיקרוביאלי הגדול ביותר של דוקסיציקלין עד כה, מחוזק על ידי הערכתו המעמיקה, נתוני מינון-תגובה מפורטים והשימוש המשולב במטאנומיקה וב-meta-transcriptomics. עם זאת, המחקר מוגבל על ידי מבחר המשתתפים עם שימוש גבוה יותר ב-Doxy-PEP, מה שעשוי להטות את הממצאים. יש גם בלבול פוטנציאלי מהמשתתפים בזרוע הטיפול הסטנדרטי המקבלים דוקסיציקלין עבור אינדיקציות אחרות, בעיות איכות עם דגימות שנאספו בעצמם, היעדר נתוני תזמון למינוני דוקסי-PEP ביחס לאיסוף דגימות, התמקדות אך ורק במיקרוביום המעי, תקופת מעקב קצרה של שישה חודשים, וחוסר יכולת לקשר סופית של טטרציקלין ARGs עם מיני חיידקים ספציפיים עקב מגבלות רצף קצר.
מַסְקָנָה
לסיכום, המחקר מצא ששימוש ב-Doxy-PEP הוביל לעלייה בביטוי היחסי ובשיעור של טטרציקלין ARGs, עם השפעות מינימליות על האקולוגיה של המיקרוביום של המעי. עם זאת, הבדלים משמעותיים נצפו בהרכב הרזיסטום המובע על ידי RNA-seq, מה שמצביע על השפעות פוטנציאליות ברמת התעתיק. הממצאים מדגישים את ההשפעה האקולוגית של דוקסי-PEP על המיקרוביום של המעי והרזיסטום האנטי-מיקרוביאלי בבני אדם, תוך שימת דגש על הצורך במחקר נוסף ומעקב מבוסס אוכלוסיה כדי לנטר את הופעת פתוגנים עמידים.