מוטציה גנטית נדירה המעכבת מחלת אלצהיימר עושה זאת על ידי דעיכת איתות דלקתי בתאי חיסון תושבי מוח, כך עולה ממחקר פרה-קליני שהובל על ידי חוקרים ברפואת ווייל קורנל. הממצא מוסיף עדויות הולכות וגוברות לכך שדלקת מוח היא המניע העיקרי להפרעות נוירו-ניווניות כמו אלצהיימר-וכי זה עשוי להיות יעד טיפולי מרכזי להפרעות אלה.
במחקר שפורסם ב -23 ביוני ב חֲסִינוּתהחוקרים בדקו את ההשפעות של המוטציה APOE3-R136S-הידועה כ"מוטציה של קרייסטצ'רץ '"-שנמצאה לאחרונה כמי שמעכבת את האלצהיימר המוקדם. מדעני הרפואה של ווייל קורנל הראו כי המוטציה מעכבת את מסלול ה- CGAS-Sting, מפל איתות חיסוני מולד המופעל באופן חריג באלצהיימר ובמחלות עצביות אחרות. החוקרים מצאו כי פרמקולוגית חוסמת את מסלול ה- CGAS-Sting עם מעכב דמוי תרופה שכפול השפעות מגן מרכזיות של המוטציה במודל פרה-קליני.
זהו מחקר מרגש מכיוון שהוא מציע כי עיכוב מסלול דביקה של CGAS עשוי להפוך את המוח לעמיד יותר לתהליך האלצהיימר, אפילו לנוכח הצטברות טאו משמעותית. "
ד"ר לי גן, סופר בכיר ללימוד, הברטון פ 'וג'ודית ב. רזניק הפרופסור מכובד במחלות עצביות ומנהלת המכון לחקר מחלות אלצהיימר, המכון לחקר מחלות אלצהיימר, בווייל קורנל
המחברים הראשונים של המחקר היו DRS. שרה נגיב, קלואי לופז-לי ואילן רות טורס, כולם חוקרים פוסט-דוקטורט במעבדת GAN במהלך המחקר.
מחלת אלצהיימר, הפוגעת לפחות שבעה מיליון מבוגרים בארצות הברית, התריסה זה מכבר את המאמצים המדעיים להבין את הגורמים שלה ולפתח טיפולים יעילים. עדויות הולכות וגוברות מראות כי טאו-לא עמילואיד-הוא המניע העיקרי להתנוונות עצבית וירידה קוגניטיבית. מה שקובע את הרגישות או ההתנגדות של האדם לרעילות טאו נותר מובן בצורה לא טובה. המוטציה של קרייסטצ'רץ ', המגנה מפני פתולוגיה של טאו ועל הידרדרות קוגניטיבית למרות הצטברות עמילואידים נרחבת, מציעה רמז חשוב.
מוטציה נדירה זו נמצאת בגן APOE המקודד חלבון הובלת כולסטרול (אפוליפופרוטאין E), והתגלה לראשונה על ידי מעבדה בקרייסטצ'רץ ', ניו זילנד. בשנת 2019, מדענים לומדים משפחה קולומביאנית עם אלצהיימר תורשתית מוקדמת, שבדרך כלל מכה בגיל 50, דיווחו כי בן משפחה אחד, שהיה לו שני עותקים של המוטציה של קרייסטצ'רץ ', נותר בריא מבחינה קוגניטיבית בשנות ה -70 לחייה. למרות עמילואיד מוחי גבוה, היא הציגה רמות נמוכות של טאו. מחקרים שלאחר מכן, בעיקר במודלים של עכברים, אישרו את ההשפעות המועילות של מוטציה של קרייסטצ'רץ '-אך עדיין לא בטוחים כיצד היא מפעילה הגנה.
במחקר החדש, צוותו של ד"ר גאן הנדס את המוטציה של קרייסטצ'רץ 'לגן ApoE בעכברים המפתחים הצטברות טאו, ומצא שהוא הגן על בעלי החיים מפני תכונותיו של אלצהיימר, כולל הצטברות טאו, נזק סינפטי ושיבושים במוח
פְּעִילוּת. השפעות מגן אלה הוחלפו לדיכוי מסלול ה- CGAS-Sting, מפל איתות חיסוני מולד שהופעל בדרך כלל כתגובה לאיום נגיפי אך מופעל באופן כרוני במחלת אלצהיימר.
ד"ר נגיב אמר כי "אנו מעודדים במיוחד כי מוטציה זו מקפידה על מחלה ברמת תפקוד המוח, שלא הוכח לפני כן.
ד"ר גן ועמיתיו גילו עוד כי ניתן לייחס ברובו את מנגנון המגן של המוטציה של קרייסטצ'רץ 'לאילוף מיקרוגליה, תאי חיסון תושבי מוח. תאים אלה ומצבם הדלקתי באלצהיימר נתפסו זה מכבר כמניעים פוטנציאליים לתהליך המחלה. כאשר החוקרים טיפלו בעכברים עם פתולוגיה של טאו באמצעות מעכב מולקולה קטנה של איתות STING CGAS, הם צפו בהשפעות בהגנת סינפסה ושינויים מולקולריים בתאי המוח שדמו מאוד לאלה שנראו עם המוטציה המגן.
עם עדויות גוברות לכך שאיתות של STAS-Sting תורם להתקדמות המחלה, הצוות בוחן כעת את תפקידו בהפרעות עצביות אחרות ובדיקת מעכבי בדיקה במודלים של בעלי חיים שונים של הפרעות אלה.
"איננו יכולים להנדס את המוטציה הנדירה של קרייסטצ'רץ 'לאנשים כדי למנוע אלצהיימר", אמר ד"ר גן, "אך מיקוד לאותו מסלול שהוא מווסת את CGA-CGAS-STOGING-יכול להציע אסטרטגיה טיפולית חדשה עבור אלצהיימר, ואולי פוטנציאל תנאים עצביים אחרים."
