מחקר שיתופי שנערך לאחרונה גילה גרסאות נדירות ב- YKT6 הגן כגורם להפרעה נוירולוגית חדשה המאופיינת בעיכובים התפתחותיים יחד עם מחלת כבד מתקדמת קשה וסיכון פוטנציאלי לסרטן הכבד. המחקר, שפורסם ב גנטיקה ברפואההובל על ידי ד"ר הוגו בלן, פרופסור שירות מצטיין במכללת ביילור לרפואה וחוקר ראשי במכון למחקר נוירולוגי של יאן ודן דאנקן (Duncan NRI) בבית החולים לילדים בטקסס, וד"ר וונדי צ'ונג, ראש המחלקה של רפואת ילדים בבית החולים לילדים בבוסטון.
"ידוע כי YKT6 הגן ממלא תפקידים חשובים באירועי סחר שלפוחיות תוך-תאיות רבות בתאים, אך זו הפעם הראשונה שהוא נקשר להפרעה תורשתית גנטית", אמר ד"ר בלן. "מחקר זה, באמצעות דגימות חולים וזבובי פירות, מספק ניסוי מוצק בסיס למחקרים עתידיים כדי להבין טוב יותר את המחלה החדשה הזו ולפתח טיפולים."
וריאנטים של גנים YKT6 משבשים את התפתחות המוח ולפעמים, את תפקוד הכבד
בשיתוף עם ד"ר Mythily Ganapathi במרכז הרפואי Irving של אוניברסיטת קולומביה, ד"ר. פאולה הרטל ו-Davut Pehlivan בבית החולים לילדים בטקסס וד"ר ג'יימס לופסקי ב-Baylor College of Medicine, ובאמצעות שימוש בכלי GeneMatcher ומעבדת האבחון הקלינית של Baylor Genetics, צוות חוקרים וקלינאים זה מצא שלושה אנשים לא קשורים עם פספוס (בדומה לשגיאות כתיב ב מילה) גרסאות בשני העותקים של ה- YKT6 גֵן.
לכל שלושת הפרטים הייתה התחלה מוקדמת של המחלה (גיל ארבעה עד שישה חודשים) עם אי שגשוג. לשניים מהם היה וריאנט מיסנס זהה שבגללו שונתה חומצת האמינו טירוזין בעמדה 185 לציסטאין (Tyr185Cys). מצד שני, הילד השלישי נשא וריאנט שגרם לאותו שינוי חומצת אמינו אך במיקום אחר (Tyr64Cys) של החלבון YKT6. מעניין לציין שבנוסף לעיכובים התפתחותיים ולפגמים נוירולוגיים שנצפו בכל שלושת הילדים, רק לשני האנשים עם וריאנט Tyr185Cys היו הפרעות בתפקוד הכבד וסיכון פוטנציאלי לפתח סרטן כבד.
מעניין לציין ששני הפרטים עם וריאנט Tyr185Cys שייכים לנוצרים הסורים/סנט תומס מקראלה, הודו, קבוצה המוערכת כיום שמורכבת מכ-5 מיליון פרטים ברחבי העולם. ניתוח השושלת הגנטי שלנו מצביע על כך שהווריאציה הזו מקורה ככל הנראה מאב קדמון משותף לפני פיצול הקהילה."
ד"ר מיתילי גאנאפתי במרכז הרפואי של אוניברסיטת קולומביה
וריאנטים של גנים YKT6 פוגעים באוטופגיה
כדי להעריך איך YKT6 גרסאות גורמות לפתולוגיות המחלה שנצפו, צוות בלן חקר את גרסת זבוב הפירות של הגן הזה שדומה למדי למקבילו האנושי.
"מצאנו שגרסת הזבובים של חלבון זה מתבטאת בגוף השומן ובמוח שהם מקבילים לכבד האנושי ולמערכת העצבים המרכזית בהתאמה", ד"ר מנגקי מא, מהכותבים הראשונים ועמית בתר-דוקטורט במעבדת בלן. , אמר. "יתרה מכך, זני זבובים עם אובדן מוטציות בתפקוד בגן זה היו קטלניים."
יתר על כן, הם הבחינו בכך Ykt6 זבובים מוטנטיים המבטאים את גרסת הזבוב הרגילה של Ykt6 לזבובי גנים היה תוחלת חיים ממוצעת. עם זאת, זבובים מהונדסים המבטאים את גרסאות הזבובים של גרסאות המחלה היו פחות יעילים בשיקום תוחלת חיים ותסמינים אחרים. בזמן Ykt6 לזבובים מוטנטים המבטאים Tyr65Cys (שווה ל-Tyr64Cys האנושי) היה תוחלת חיים ותנועה תקינים, אלה המבטאים Tyr186Cys (שווה ל-Tyr185Cys האנושי) הפחיתו מאוד את תוחלת החיים ופגמים בתנועה. "התוצאות שלנו הראו שהזבוב Ykt6 Tyr186Cys גורם לפגמים חמורים יותר מאשר Tyr65Cys," הוסיף ד"ר מא, "המרמז כי האדם המקביל YKT6 Tyr185Cys הוא גרסה חמורה יותר מ-Tyr64Cys."
כדי להבין מדוע הווריאציות הללו התנהגו אחרת, הם התעמקו בביולוגיה שלהם.
YKT6 שייך למשפחת החלבונים SNARE המווסתים את זרימת תעבורת החלבונים לתאים שונים בתוך התא. בתאי יונקים, YKT6 מתווך היתוך של שני אברונים תאיים – האוטופגוזומים והליזוזומים ליצירת אוטוליזוזומים – שבתוכם חלבונים תאיים 'משומשים', שומנים ומולקולות אחרות מתפוררים וממוחזרים בחזרה לשימוש עתידי. תהליך זה הנקרא אוטופגיה הוא קריטי לתפקוד תקין ובריאות התאים.
הצוות מצא כי אובדן זבוב Ykt6 הובילה להצטברות לא תקינה של חלבונים המעורבים ביצירת אוטופאגוזום וקולטן מטען אוטופגי, מה שמעיד על חסימה במסלול האוטופגיה. מחקרים נוספים גילו שבדיוק כמו קטלניות ופגמים אחרים, זבוב Tyr186Cys (שווה ל-Tyr185Cys האנושי) היה פחות יעיל בהשבת התסמינים בהשוואה לעותק רגיל של Ykt6 גֵן. יתר על כן, הם הבחינו שבעוד שהתחלת האוטופגיה הייתה תקינה, השלבים הכרוכים בפירוק הפסולת הסלולרית נפגעו בהיעדר Ykt6.
"בהתבסס על הממצאים שלנו, אנו ממליצים על YKT6 גן כמועמד לבדיקת נשאים בקהילה הנוצרית הסורית/סנט תומס בקראלה", אמרה ד"ר מיתילי גנפאטי.
"העבודה שלנו מציעה ילדים שאובחנו עם YKT6 מחלת כבד תצטרך גם לעבור בדיקה לאיתור קרצינומה הפטוצלולרית", אמרה ד"ר פאולה הרטל.
"לסיכום, גילינו YKT6 וריאנטים כגורם להפרעה התפתחותית חדשה המשפיעה על תפקוד המוח ובמקרים מסוימים, גם על תפקוד הכבד, ומספקות לנו תובנות חשובות לגבי מחלה גנטית חדשה. עם זאת, יהיה צורך במחקרים נוספים עם יותר חולים כדי להבין במדויק את הפתוגנזה ולזהות מטרות טיפוליות פוטנציאליות למצב זה", הוסיף ד"ר בלן.
