גרסאות גנים FOXP4 חושפות קישור גנטי חדש לסיכון קובידי ארוך

מחקר ציוני דרך מגלה כיצד גן ריאה ספציפי, FOXP4, מעלה את הסיכון לתסמינים מתמשכים לאחר COVID-19, ומספק תובנה רעננה מדוע אנשים מסוימים רגישים יותר לקוביד ארוך מאחרים.

24 המחקרים התורמים לנתוני ה- HGI הארוכים של COVID 4 קפואים 4 שימשו קבוצות הגילוי למטא-אנליזות GWAS. כל צבע מייצג מטה-אנליזה עם הגדרות מקרה ובקרה ספציפיות. הגדרת מקרה קפדנית, קוביד ארוך לאחר זיהום SARS-COV-2 מאומת הבדיקה; הגדרת מקרה רחב, קוביד ארוך לאחר כל זיהום SARS-COV-2; הגדרת בקרה קפדנית, אנשים שהיו להם SARS-COV-2 אך לא פיתחו קוביד ארוך; הגדרת בקרה רחבה, בקרת אוכלוסייה, כלומר כל האנשים בכל מחקר שלא עמדו בקריטריונים הקובידיים הארוכים. גדלי מדגם אפקטיביים מוצגים כגודל של כל צורת יהלום, ומיקומים של אוסף מדגמים (משמאל לימין) צפון אמריקה, אירופה, המזרח התיכון ואסיה.

במחקר שנערך לאחרונה בכתב העת גנטיקה של טבעהחוקרים ערכו מחקר אגודה רחב גנום (GWAS) כדי להבהיר את המנגנונים הביולוגיים השולטים בפיתוח קובידי ארוך. המחקר מנתח נתונים מנתונים מ -33 קבוצות GWAS קוביות ארוכות עצמאיות הכוללות בסך הכל 15,950 מקרים קובידיים ארוכים ו -1,892,830 בקרות ברחבי 19 מדינות.

ממצאי המחקר מדגישים FOXP4 גרסאות גנים לקשר הסיכון המובהק שלהם סטטיסטית עם ארוך קוביד, עמותה שנמצאה כבלתי תלויה בכך FOXP4קישור שזוהה בעבר ל- COVID-19 קשה, ובכך מדגיש את תפקיד הפתופיזיולוגיה של הריאה בפיתוח המצב. ניתוח האקראיות של מנדליאן מנתח עוד יותר את חומרת הזיהום של COVID-19 כגורם סיכון לשכיחות ארוכה של קוביד. עישון ניבא גנטית נבדק גם הוא, אך הקשר שלו היה משמעותי רק באופן סופי ולא שרד תיקון לצורך השוואה מרובה. זה מצביע על כך שהמצב הוא הטרוגני ונשלט על ידי יחסי גומלין ספציפיים בין גנטיקה לחשיפות סביבתיות, כאשר המחקר גם ציין אומדני מורשה נמוכים בדרך כלל עבור קוביד ארוך (נע בין 0.97% ל 12.36% תלוי בהגדרות המקרה/בקרה), תוך שמירה על התפקיד המשמעותי של גורמים לא גנטיים.

רֶקַע

התפרצות מחלת Coronavirus משנת 2019 (COVID-19) נותרה המגיפה הגרועה ביותר בהיסטוריה האנושית האחרונה, וגורמת לתמותה חסרת תקדים, הפסדי תשתית ושיבושים סוציו-אקונומיים. בעוד שאמצעי הרחקה חברתיים-אכיפה של הממשלה והתפתחות והפצה מהירה של חיסונים נגד קוביד -19 עזרו לבלום את המחלות להתפשט ולנהל את הגיפה, חלק גדול (10-70%) מהניצולים דיווחו על תסמיני Covid-19 מתמשכים שנמשכים במשך חודשים ואף שנים, ובללו את איכות חייהם (QOL).

מצב חדש זה, המכונה 'רצפים שלאחר חריפים של Covid-19 (PASC)' או סתם 'קוביד ארוך', מאופיין בתסמינים כמו עייפות, דיסאוטונומיה, תפקוד לקוי של ריאתי, הפרעות קוגניטיביות ואחרים המציגים תוך שלושה חודשים לאחר התאוששות קוביד -19 ומתמיד במשך חודשיים או יותר (ארגון בריאות עולמי (אשר).).

מספר מחקרים ניסו להעריך את גורמי הסיכון הקשורים למצב, וחשפו כי חומרת המחלה מגדילה את הסיכון הקווידי הארוך. לרוע המזל, הבסיס הביולוגי (הגנטי) של קוביד ארוך והמנגנונים השולטים בהתפתחותו נותרו מובנים בצורה לא טובה. כתוצאה מכך, הוקמה יוזמת ה- COVID-19 הבינלאומית למארחת גנטיקה (COVID-19 HGI) כדי לחקור את הקשר בין גנטיקה, רגישות למחלות וחומרתו.

על המחקר

המחקר הנוכחי נועד למנף את מחקר האגודה הכוללת גנום (GWAS) כדי לפתור את המנגנונים הביולוגיים (גרסאות גנטיות) המסדירות סיכון קוביד ארוך באמצעות גישות מטא-אנליטיות. זה גם מעריך חפיפה פוטנציאלית בין גרסאות גנטיות ארוכות הקשורות ל- COVID לבין אלה הקשורות לתנאים אחרים (למשל, מחלות אוטואימוניות, הפרעות פסיכיאטריות) כדי להבין ארכיטקטורות מורשות משותפות.

נתוני המחקר הוסברו ממחקרי COVID-19 HGI (n = 33) ברחבי 19 מדינות והיו בסך הכל 15,950 מקרים קובידיים ארוכים ו -1,892,830 בקרות. מתוכם, 24 מחקרים תרמו לניתוחי גילוי ראשוניים, עם הראשונים FOXP4 ממצא המופיע ממטא-אנליזה הכוללת 3,018 מקרים קובידיים ארוכים (מוגדרים על ידי זיהום SARS-COV-2 מאומת הבדיקה) ו- 994,582 בקרות אוכלוסייה. המטה-אנליזה הגדולה ביותר בשלב הגילוי כללה 6,450 מקרים קובידיים ארוכים (הגדרה רחבה יותר) ו -1,093,955 בקרות אוכלוסייה. תשעת המחקרים הנותרים (9,500 מקרי COVID ארוכים ו 798,835 בקרות אוכלוסייה) שימשו לניתוח שכפול של גרסאות גנטיות מזוהות.

הנחיות WHO שימשו לסיווג המשתתפים למקרים או בקרות. הביקורות הועמדו עוד יותר ל"בקרות אוכלוסייה "(כל המשתתפים בגנטי אבות גנטיים ללא קוביד ארוך) ו'בקרות מקרה '(ניצולי COVID-19 ללא קוביד ארוך).

מכיוון שכל אחד מהם כלל מחקר שביצע באופן עצמאי איסוף מדגמים, גנוטיפ, בקרת איכות וניתוח תוצאה (אסוציאציה), שימשו סטטיסטיקות סיכום GWAS (גיל, מין, רכיבים עיקריים גנטיים וכו ') למטא-אנליזות של מחקר זה. גרסה שונה של צינור המטה-אנליזה המתוארת בעיתון הדגל של COVID-19 HGI (Nature, 2021) שימשה לחקירת מתאם גנטי (רגרסיה של ציון חוסר שיווי משקל V1.0.1).

השפעות סיבתיות נקבעו באמצעות ניתוחי אקראליזציה של מנדליאן (MR) של נתוני אפקטים קבועים מאוחדים של נתוני שונות משוקללות (IVW). לוקוסים משמעותיים שזוהו כאן הוצגו באמצעות מסדי נתונים זמינים לציבור. לבסוף, בוצעו ניתוחי העשרה של מסלול (לגילוי תהליכים ביולוגיים), ניתוחי שכפול (לצורך אמינות התוצאה) וציוני סיכון פוליגניים (לצורך הערכת סיכונים ארוכים קובידיים).

ממצאי לימוד

מטה-אנליזות גילוי ראשוני זיהו גרסאות גנטיות של FOXP4 גן כגורמי סיכון משמעותיים לקוביד לונג, אגודה שנמצאה כבלתי תלויה בכך FOXP4הקישור הידוע ל- COVID-19 חמור, עם אלל C ב RS9367106 מודגש כגרסת העופרת (יחס הסיכויים (OR) = 1.63). התדירות של אלל סיכון זה (RS9367106-C) נמצאה משתנה במידה ניכרת בין אבות אבות גנטיים שונים, שנעים בין 1.6% באירופאים שאינם פיננסיים ל -36% במזרח אסייתים, ומשפיעה על הכוח הסטטיסטי באוכלוסיות שונות.

ניתוחי שכפול אישרו ממצאים אלה עבור גרסת העופרת RS9367106 (למשל, OR = 1.13 במדגם עצמאי אחד, ו- OR = 1.21 בקבוצת MVP, שם RS12660421 משוכפלים גם בגודל אפקט דומה). מאמצי מיפוי עדינים נוספים הצביעו על Rs9381074 כגרסה סיבתית סבירה בתוך FOXP4 לוקוס, המציג רלוונטיות על פני מספר אבות אבות ברורים, מה שמרמז על הרלוונטיות התפקודית שלו בפתופיזיולוגיה בתנאי. ראוי לציין כי הומוזיגוזיות עבור FOXP4 אלל סיכונים היה קשור לסיכון מוגבר במיוחד לקוביד ארוך (OR = 5.64 בניתוח אחד).

FOXP4 הוא גורם שעתוק שבא לידי ביטוי בעיקר בריאות ותאי חיסון, וכך נקשר בעבר לזיהומים קובייד -19 חמורים וסרטן ריאה. זיהויו במחקר הנוכחי מדגיש את הקשר החזק בין פתופיזיולוגיה ריאתית לקוביד ארוך. נתונים תצפיתיים הראו כי חולי קוביד ארוכים היו גבוהים משמעותית FOXP4 רמות ביטוי גנים בדם מאשר ביקורת, וניתוחים גנטיים העלו כי גרסאות המשפיעות על FOXP4 הביטוי קשור באופן סיבתי לקוביד ארוך.

MR מנתח עוד יותר את חומרת הזיהום של COVID-19 כגורם סיכון סיבתי בהתפתחות ארוכה של קוביד. עישון שחזה גנטית נבדק גם כגורם סיכון פוטנציאלי והראה קשר נומינלי, אם כי זה לא שרד תיקון להשוואה מרובה. זה מצביע על כך שלפחות חלק מגורמי הסיכון הארוכים של קוביד עשויים להיות ניתנים לשינוי ויכולים להתייחס אליהם קלינית בעתיד. בדרך כלל נתמך החיסון על ידי המחקר כבעלי השפעה מגנה כנגד קוביד ארוך, בקנה אחד עם תצפיות אפידמיולוגיות קודמות. העיתון ציין כי בניתוח תת ספציפי, הקשר של FOXP4 אלל סיכונים עם קוביד ארוך לא היה משמעותי לאחר החיסון, אך ניתוח זה כלל גודל מדגם קטן של 40 אנשים בלבד שאובחנו עם קוביד ארוך בעקבות חיסון, והגביל מסקנות נחרצות לאותה גרסה גנטית ספציפית בקבוצה המחוסנת.

יתר על כן, המחקר צפה בסיכון חזק יותר אפשרי הקשור ל- FOXP4 סיכונים לאללים לפני חיסון נרחב ועם זנים ויראליים קודמים, כמו גרסאות מסוג הבר ואלפא.

מסקנות

מחקר זה זיהה עדויות גנומיות חזקות הקושרות בין פתופיזיולוגיה ריאתית לקוביד ארוך, ומדגישות את החשיבות של FOXP4 (גן הקשור גם לסרטן ריאות ו- COVID-19 קשה) ופתופיזיולוגיה ריאתית בהתפתחות התנאים. כמו כן, היא מצאה קשרים סיבתיים בין חומרת COVID-19 לקוביד ארוך, תוך הדגשת אסוציאציות משמעותיות באופן נומינלי לגורמי סיכון שעלולים להיות משתנים כמו עישון, והדגישו אפיקי מחקר פוטנציאליים והתערבויות עתידיות.

הממצאים מצביעים גם על המורכבות של קוביד ארוך, עם תדרי אלל סיכונים גנטיים משתנים על פני אבות, סיכון מוגבר פוטנציאלי עם הומוזיגוזיות ב FOXP4 לוקוס, סיכון דיפרנציאלי אפשרי המבוסס על זן ויראלי ותזמון חיסון, ועל תורשת נמוכה כוללת, מה שמרמז על יחסי גומלין משמעותיים עם גורמים סביבתיים.