גרסאות גנטיות עשויות להפחית את היעילות של תרופות פופולריות לסוכרת

יותר מרבע מהאנשים עם סוכרת מסוג 2 נוטלים אגוניסטים לקולטן GLP-1, אך ייתכן שתרופות הסוכרת הפופולריות לא יעבדו באותה מידה עבור אנשים שיש להם וריאנטים גנטיים מסוימים, על פי מחקר חדש של מדעני סטנפורד רפואה ומשתפי הפעולה שלהם.

הווריאציות הגנטיות, הנישאות על ידי כ-10% מהאוכלוסייה הכללית, גורמות לתופעה מפתיעה ועדיין מסתורית שחוקרים מתייחסים אליה כעמידות ל-GLP-1, שבה רמות ההורמון GLP-1 (פפטיד-1 דמוי גלוקגון), המסייע בוויסות רמת הסוכר בדם, גבוהות יותר אך פחות יעילות מבחינה ביולוגית.

לא ברור אם הווריאציות משפיעות על ירידה במשקל מתרופות אלו, כמו Ozempic ו-Wegovy, שנרשמות יותר ויותר לטיפול בהשמנת יתר. הם נלקחים בדרך כלל במינונים גבוהים יותר לירידה במשקל מאשר לסוכרת.

המחקר החדש, שפורסם ב-29 במרץ ב רפואת הגנוםהתמקד בוויסות הסוכר בדם. זה היה מאמץ בינלאומי בן עשור שכלל ניסויים בבני אדם ועכברים וכן ניתוח של נתוני ניסויים בתרופות לסוכרת.

בחלק מהניסויים ראינו שאנשים שהיו להם גרסאות אלו לא הצליחו להוריד את רמות הגלוקוז בדם ביעילות רבה לאחר שישה חודשי טיפול."

אנה גלוין, DPhil, פרופסור לרפואת ילדים ולגנטיקה, ואחת הכותבות הבכירות של המחקר

בשלב זה, סביר להניח שרופא ישנה את משטר התרופות של המטופל. לדעת מבעוד מועד מי עשוי להגיב יעזור לחולים לקבל את התרופות הנכונות מהר יותר – צעד לקראת רפואה מדויקת, אמר גלוין.

הכותב הבכיר השני הוא מרקוס שטופל, MD, PhD, פרופסור למחלות מטבוליות במכון למדעי הבריאות המולקולרית, ETH ציריך בשוויץ. המחברים הראשיים של המחקר הם Mahesh Umapathysivam, MBBS, DPhil, אנדוקרינולוג וחוקר קליני באוניברסיטת אדלייד באוסטרליה ומתלמדת לשעבר אצל Gloyn, ואליסה אראלדי, PhD, פרופסור חבר לרפואה וכירורגיה באוניברסיטת פארמה באיטליה ומתלמדת לשעבר ב-Stoffel.

"כשאני מטפל בחולים במרפאת הסוכרת, אני רואה שונות עצומה בתגובה לתרופות המבוססות על GLP-1 וקשה לחזות את התגובה הזו מבחינה קלינית", אמר Umapathysivam. "זהו הצעד הראשון ביכולת להשתמש במרכיב הגנטי של מישהו כדי לעזור לנו לשפר את תהליך קבלת ההחלטות הזה".

המחקר הוא החקירה המעמיקה הראשונה של עמידות ל-GLP-1, אך החוקרים עדיין לא קבעו את המנגנון.

"זו שאלת מיליון הדולר," אמר גלוין. "סימנו את הרשימה העצומה הזו של כל הדרכים שבהן חשבנו שעמידות ל-GLP-1 עשויה להיווצר. לא משנה מה עשינו, לא הצלחנו לקבוע בדיוק למה הם עמידים".

התנגדות בלתי צפויה

החוקרים התמקדו בשתי וריאנטים גנטיים המעכבים אנזים המכונה PAM (peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase), המסוגל באופן ייחודי להפעיל הורמונים רבים בגוף, כולל GLP-1.

"PAM הוא אנזים מרתק באמת מכיוון שהוא האנזים היחיד שיש לנו שמסוגל לתהליך כימי שנקרא amidation, שמגדיל את זמן מחצית החיים או את העוצמה של פפטידים פעילים ביולוגית", אמר גלוין.

"חשבנו שאם יש לך בעיה עם האנזים הזה, יהיו מספר היבטים של הביולוגיה שלך שאינם פועלים כראוי."

למעשה, גרסאות PAM היו ידועות כשכיחות יותר בקרב אנשים עם סוכרת; Gloyn הראה שהם פוגעים בשחרור האינסולין על ידי הלבלב. החוקרים תהו האם התקלה הגנטית משפיעה גם על GLP-1, הורמון מעי הממלא תפקיד חשוב בשליטה ברמת הסוכר בדם לאחר ארוחה על ידי גירוי שחרור אינסולין, האטת התרוקנות הקיבה והפחתת התיאבון. תרופות אגוניסטים לקולטן GLP-1 פועלות על ידי חיקוי הורמון זה.

הם גייסו משתתפים בוגרים עם ובלי וריאנט PAM המכונה p.S539W, נתנו להם לשתות תמיסה מתוקה ומדדו את הדם שלהם כל חמש דקות במשך ארבע השעות הבאות. (הם חקרו משתתפים שלא סבלו מסוכרת מכיוון שהמחלה מציגה משתנים מבלבלים יותר).

החוקרים חשדו שלאנשים עם וריאנט ה-PAM יהיו רמות נמוכות יותר של GLP-1 בדמם, אולי בגלל שהצורה הבלתי-אמיצת תהיה פחות יציבה.

"מה שבעצם ראינו היה שיש להם רמות מוגברות של GLP-1," אמר Gloyn. "זה היה ההפך ממה שדמיינו שנגלה".

"למרות שלאנשים עם וריאנט PAM יש רמות גבוהות יותר של GLP-1 במחזור הדם, לא ראינו עדות לפעילות ביולוגית גבוהה יותר. הם לא הפחיתו את רמות הסוכר בדם מהר יותר. היה צורך בעוד GLP-1 כדי לקבל את אותה השפעה ביולוגית, כלומר הם היו עמידים ל-GLP-1".

מחפש אישור

התוצאות היו כל כך מפתיעות, שהצוות של גלוין הקדיש את השנים הבאות לאשר אותן.

"לא הצלחנו להבין את זה, וזו הסיבה שבדקנו דרכים שונות ככל שיכולנו כדי לראות אם זו באמת תצפית חזקה", אמרה.

הם שיתפו פעולה עם חוקרים בציריך שחקרו מודלים של עכברים שהגן PAM הודח בהם. העכברים הראו גם סימנים של עמידות ל-GLP-1: רמות גבוהות של GLP-1 שלא סייעו בוויסות הסוכר בדם.

תפקיד מרכזי של GLP-1 – ושל תרופות המחקות אותו – הוא להאט את מעבר המזון דרך הקיבה, המכונה התרוקנות קיבה, מה שמסייע הן בוויסות הגלוקוז והן בירידה במשקל. החוקרים מצאו שלעכברים חסרי הגן PAM התרוקנות קיבה מהירה יותר. טיפול בעכברים עם אגוניסט לקולטן GLP-1 לא האט את התרוקנות הקיבה שלהם.

הם גם צפו פחות תגובה ל-GLP-1 בלבלב ובמעיים של עכברים אלה, המעיד על עמידות ל-GLP-1, אך לא היה שינוי בביטוי של קולטני GLP-1 ברקמות אלו.

בשיתוף עם חוקרים בקופנהגן, הם הראו שפגם ב-PAM אינו משנה את יכולתם של קולטני GLP-1 לקשור ל-GLP-1, וגם לא את האופן שבו ההורמון מאותת דרך הקולטן. זה מרמז על עמידות ל-GLP-1 מופיעה בהמשך הזרם.

התוצאות עשויות להשתנות

כדי לראות אם עמידות ל-GLP-1 מתורגמת להבדלים טיפוליים, החוקרים בחנו נתונים ממספר ניסויים קליניים של אגוניסטים לקולטן GLP-1 באנשים עם סוכרת. במטה-אנליזה של שלושה ניסויים, עם סך של 1,119 משתתפים, אלו עם גרסאות PAM הגיבו פחות לתרופות ופחות הצליחו בהורדת ה-HbA1c שלהם, מדד לרמות הסוכר הממוצעות בדם. כרבע מהלא נשאים הגיעו ליעד HbA1c המומלץ לאחר שישה חודשי טיפול, בהשוואה ל-11.5% מהמשתתפים עם גרסת p.S539W ו-18.5% מהמשתתפים עם גרסת p.D563G.

המשתתפים עם הגרסאות לא הגיבו בצורה שונה לטיפולי סוכרת נפוצים אחרים, כולל סולפונילאוריאה, מטפורמין ו-DPP-4i.

"מה שבאמת בולט הוא שלא ראינו שום השפעה אם יש לך וריאנט על התגובה שלך לסוגים אחרים של תרופות לסוכרת", אמר גלוין. "אנחנו יכולים לראות בבירור שזה ספציפי לתרופות שפועלות באמצעות פרמקולוגיה של קולטן GLP-1."

בשני ניסויים קליניים נוספים, במימון חברות תרופות, שלא נכללו במטה-אנליזה עקב הבדלים מתודולוגיים, התגובות לתרופות היו דומות בין נשאים ללא נשאים. ניסויים אלה השתמשו באגוניסטים לקולטן GLP-1 ארוכי טווח, אמר Gloyn, אשר עשויים לסייע במניעת עמידות ל-GLP-1.

חידה מורכבת

הצוות של Gloyn צפה לראשונה בעמידות ל-GLP-1 לפני כמעט 10 שנים, לפני התפוצצות העניין באגוניסטים לקולטן GLP-1 כתרופות להורדה במשקל. רק שניים מהניסויים הקליניים שנותחו במחקר סיפקו נתוני משקל, שלא הראו הבדל בירידה במשקל בין אלו עם ובלי גרסאות PAM, אך הנתונים מוגבלים מכדי להיות חד משמעיים, אמר גלוין.

קיים כנראה שלל נתונים של ניסויים קליניים על האופן שבו גנטיקה משפיעה על תגובות שונות לאגוניסטים לקולטן GLP-1, כולל ירידה במשקל, אם כי קשה היה להשיג נתונים אלה.

"זה נפוץ מאוד שחברות תרופות אוספות נתונים גנטיים על המשתתפים שלהן", אמרה. "עבור תרופות ה-GLP-1 החדשות יותר, זה יהיה שימושי לבדוק אם יש וריאנטים גנטיים, כמו הווריאציות ב-PAM, שמסבירות מגיבים גרועים לתרופות שלהם."

לעת עתה, המנגנון המניע את ההתנגדות ל-GLP-1 נותר בלתי פתור, אך סביר להניח שהוא מורכב ורב גורמים, אמר Gloyn. היא משווה את התופעה לתנגודת לאינסולין, שעדיין לא מובן במלואו עשרות שנים לאחר גילויה. עם זאת, מדענים מצאו דרכים לטפל בתנגודת לאינסולין.

"יש סוג שלם של תרופות שהן גורם רגישות לאינסולין, אז אולי נוכל לפתח תרופות שיאפשרו לאנשים להיות רגישים ל-GLP-1 או למצוא פורמולציות של GLP-1, כמו הגרסאות ארוכות יותר, שימנעו את העמידות ל-GLP-1." היא אמרה.

תרמו לעבודה גם חוקרים מאוניברסיטת אוקספורד, אוניברסיטת דנדי, אוניברסיטת קופנהגן, אוניברסיטת קולומביה הבריטית, בית החולים צ'רצ'יל, אוניברסיטת ניוקאסל, אוניברסיטת באת' ואוניברסיטת אקסטר.

המחקר קיבל מימון מ-Wellcome, Medical Research Council, European Union Horizon 2020 Programme, National Institutes of Health (מענקים U01-DK105535, U01-DK085545 ו-UM-1DK126185), המכון הלאומי לחקר בריאות אוקספורד ביו-רפואי מרכז המחקר, המכון הקנדי למחקר בריאותי של קרן הבריאות, בואי נובטינגר ובאוסטרליה.