מדענים מבית החולים לחקר ילדים בסנט ג'וד ואוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס מדווחים על תובנות מכניסטיות על תפקיד העיבוי הביומולקולרי בהתפתחות מחלה ניוונית. המחקר השיתופי, שפורסם ב תא מולקולריהתמקד באינטראקציות המניעות היווצרות עיבויים לעומת היווצרות סיבי עמילואידים וכיצד אלה קשורים לגרגירי לחץ. גרגרי מתח הם עיבוי ביו -מולקולרי הנוצרים בתנאים של לחץ תאי והועברו בעבר כנהגים לטרשת לרוחב אמיוטרופית (ALS), דמנציה פרונטוטפורלית (FTD) ומחלות עצביות אחרות.
החוקרים הדגימו כי סיבים הם מצבים יציבים גלובליים של חלבוני נהג, ואילו עיבויים הם כיורים גרורתיים. הם גם הראו כי מוטציות הקשורות למחלות מפחיתות את גרורות העיבוי, ובכך משפרות את היווצרות הפיבריל, סימן ההיכר הפתולוגי של מחלות ניווניות מרכזיות. סיבי עמילואידים שנוצרו על ידי חלבוני גרגיר לחץ, הדומים למבנים שנוצרו בהפרעות עצביות אחרות, הוצעו בעבר למקורם בגרגירי לחץ. עם זאת, החוקרים הראו כי בעוד שניתן ליזום היווצרות פיבריל על משטחי העיבויים, פנים המעבדים מדכאים למעשה את היווצרות הפיבריל. המשמעות היא שעיבויים אינם כורכיות של ALS או FTD. מוטציות המייצבות גרגירי לחץ הפכו את ההשפעות של מוטציות הגורמות למחלות בצינורות ותאים מבחן, והצביעו על תפקיד מגן של גרגרי לחץ במחלות ניווניות.
חשוב לדעת אם גרגרי לחץ הם כורכאות להיווצרות פיבריל או למגן. מידע זה יסייע בהחלטה כיצד לפתח טיפולים פוטנציאליים כנגד קשת שלמה של מחלות ניווניות. "
טנג'ה מיטאג, דוקטור
Mittag הוביל את העבודה לצד הסופר המשותף לתאם, רוחיט פפו, PhD, הגן K. Beare, פרופסור מכובד להנדסה ביו-רפואית ומנהל המרכז לביו-מולקולרי מתעבים באוניברסיטת וושינגטון בבית הספר להנדסה של סנט לואיס, כחלק משיתוף הפעולה המוצלח של סנט ג'וד על הביולוגיה והבייופיה של ביולוגי.
"עבודה זו, המעוגנת בעקרונות של כימיה פיזית, מציגה שני דברים: עיבויים הם מצבים קרקעיים תרמודינמיים נגישים קינטית המעקפים חלבונים ממוצקי הסיבילר הצומחים והפתולוגיים. והאינטראקציות המניעות עיבוי לעומת היווצרות סיביל היו נפרדות, אשר מגדילות היטב את התערבויות המטופלות משפרות את המורות של מגורים.
נוצרים סיבי מחלה עם או בלי גרגירי לחץ
בתנאי לחץ כמו חום, תאים יוצרים גרגרי לחץ להפסקת תהליכים עתירי אנרגיה באופן זמני כמו ייצור חלבון. זה דומה לספינה שמורידה את מפרשיה בסערה. כאשר הלחץ נעלם, הגרגירים מתפרקים, ותהליכים נורמליים מחזירים. מוטציות פתוגניות בחלבוני גרגירי לחץ מפתח כמו HNRNPA1 מאריכים את חייו של גרגרי לחץ ומניעים היווצרות של חוטי פיבריל בלתי מסיסים, אשר מצטברים לאורך זמן, וגורמים להתנוונות עצבית.
Mittag, Pappu וצוותיהם בדקו את HNRNPA1 כדי להבין טוב יותר את הקשר בין גרגרי לחץ לבין היווצרות פיבריל. הם מצאו כי מוטציות מקושרות למחלות מרחיקות חלבונים מפני פנים עיבויים במהירות רבה יותר מאשר החלבונים "מסוג הבר", ובכך מאפשרים היווצרות של סיבים כשיצאו מהעיבוי.
"גילינו כי עיבויים הם 'גרורתיים' ביחס לסיבים, כלומר הם פועלים כיור לחלבונים מסיסים", הסביר הסופר השותף הראשון פטימה זיידי, דוקטורט, המחלקה לסנט ג'וד לביולוגיה מבנית. "עם זאת, בסופו של דבר, חלבונים נשאבים מהעיבוי ליצירת הסיבים היציבים העולמיים."
החוקרים הראו עוד כי בעוד שפרילים מתחילים לצמוח על משטחי עיבוי, בסופו של דבר חלבונים ששולבו בסיבים אלה נובעים מבחוץ, ולא מחלק הפנימי של העיבויים. סיבים יכולים להיווצר גם בהיעדרם של עיבויים.
בהתבסס על תגליות יסוד אלה שנעשו במשותף במעבדות Mittag ו- Pappu, החוקרים עיצבו מוטציות חלבון שיכולות לדכא את תהליך היווצרות הסיביל לטובת היווצרות עיבוי. ראוי לציון, גישה זו שיחרה גם את דינמיקת גרגירי הלחץ הרגילה בתאים הנושאים מוטציות הגורמות ל- ALS.
"באופן קולקטיבי, זה מצביע על כך שיש לראות בגרגירי לחץ לא ככור היתוך, אלא כחסם מגן פוטנציאלי למחלות", אמר הסופר הראשון של טאפוג'וטי דאס, PhD, המחלקה לסנט ג'וד לביולוגיה מבנית.
ממצאים אלה מאירים את תפקידם של גרגרי לחץ בהיווצרות פיבריל פתוגניים ומספקים בסיס חשוב לחקירת גישות טיפוליות חדשות למחלות ניווניות.
מחברים ומימון
המחברים האחרים של המחקר הם מינה פראג וקיסטן רוף, אוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס; ת'רון סלבם מהנדרן, אנאורג סינג ופרייה בנרג'י, אוניברסיטת מדינת ניו יורק בבופלו; ו- Xinrui Gui, James Messing ו- J. Paul Taylor, St. Jude.
המחקר נתמך על ידי המוסדות הלאומיים לבריאות (R01NS121114, R35NS097974, R35GM138186), שיתוף פעולה במחקר סנט ג'וד על הביולוגיה והביו-פיזיקה של ה- RNP, משרד החיל האוויר (FA9550-20 -71), "PA9550-20141)," PA9550-20141) (PA9550-20141) (PA9550-20141). ארגוני צדקה קשורים בסוריה לבנונית אמריקאית (ALSAC), ארגון התרמה ומודעות של סנט ג'וד.
