על ידי מיזוג גנטיקה סיבתית עם תיאוריית בקרת הרשת, מחקר זה חושף גורמים נסתרים של נגיף הקורונה הארוך, ומציע תובנה חדשה מדוע המצב משפיע על חולים בצורה כל כך שונה.
לִלמוֹד: מסגרת מולטי-אומיקה אינטגרטיבית לגילוי גנים סיבתיים ב-Long COVID. קרדיט תמונה: דייזי דייזי/Shutterstock.com
מגיפת מחלת הנגיף 2019 (COVID-19) גבתה מחיר כבד מחיי אדם ובריאות החל משנת 2020. למרות שחומרת המגיפה דעכה, ההשלכות ארוכות הטווח שלה ממשיכות להטריד מאות אלפי ניצולים.
מחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת ביולוגיה חישובית PLoS בוחן את הגנים העומדים בבסיס הסיכון ל-COVID ארוך, באמצעות כלים מולטי-אומיקס.
COVID ארוך משפיע על מיליונים עם תסמינים מתמשכים מגוונים
תוצאות פוסט-אקוטיות של זיהום SARS-CoV-2 (PASC), הידוע גם כ-COVID הארוך, מתייחס לתסמינים מתמשכים או חדשים המתרחשים בעקבות הדבקה בתסמונת הנשימה החמורה וירוס קורונה 2 (SARS-CoV-2). זה משפיע על עד 20% מהאנשים שנדבקים בזיהום זה, אפילו בצורה תת-קלינית.
עם זאת, השכיחות המדווחת משתנה בגלל ההגדרות השונות שהונפקו על ידי ארגונים שונים, כולל ארגון הבריאות העולמי (WHO) והמכון הלאומי למצוינות בבריאות וטיפול (NICE)
תסמינים ארוכים של COVID כוללים נוירולוגיים (ערפל מוחי, כאבי ראש, בעיות זיכרון), דרכי נשימה (קשיי נשימה, לחץ בחזה, יכולת פעילות גופנית מופחתת), שרירים ושלד (עייפות קשה מתמשכת, כאבי שרירים, כאבי פרקים), לב וכלי דם (כאבי חזה, דופק מהיר, לחץ דם משתנה) ותסמינים נפוחים של לימפה, ללא דלקתיות, וסימפטומים דלקתיים.
גורמי סיכון ידועים ל-COVID ארוך כוללים מין, גיל ונוכחות של מחלה קיימת. עם זאת, היסודות הגנטיים אינם ברורים, מה שמניע את המחקר הנוכחי. ידע כזה יעזור לפתח אבחון מדויק יותר ולהודיע על טיפולים מותאמים אישית עתידיים למצב נרחב זה.
נתונים מולטי-omics מחזקים מסגרת חדשה של גנים סיבתיים
המחקר הנוכחי השתמש בפלטפורמת מולטי-אומיקה מותאמת אישית המשלבת שתי שיטות אנליטיות: האחת לזיהוי גנים פוטנציאליים הקשורים ל-COVID הארוך, והשנייה לזיהוי גנים של "מנהלי רשת" המפעילים שליטה על מסלולים ביולוגיים הקשורים למחלה.
הפלטפורמה החישובית כללה סוגים רבים של נתונים ביולוגיים ושיטות מתמטיות שיחד יוצרות מסגרת מקיפה לניתוח הגורמים הגנטיים ל-COVID הארוך.
השיטות ששימשו בגישה משולבת זו כללו:
- רנדומיזציה מנדלית רחבה של תעתיקים (TWMR) כדי לעזור למצוא גנים עם עדות להשפעות סיבתיות על סיכון או הגנה ממושכת של COVID
- Loci של תכונת ביטוי כמותית (eQTLs) לבחינת וריאנטים גנטיים על השפעתם על ביטוי גנים
- מחקרים על אגודות רחבות הגנום (GWAS) לזיהוי קשרים בין וריאנטים גנטיים והסיכון ל-COVID ארוך
- רצף RNA (RNA-seq) כדי לחקור את השינויים בפועל בביטוי הגנים ב-COVID ארוך
- רשת אינטראקציית חלבון-חלבון אנושית (PPI) החוקרת כיצד חלבונים מקיימים אינטראקציה ומזהה נקודות בקרה רגולטוריות מרכזיות באמצעות תיאוריית בקרת הרשת
המחברים שילבו את אלה כדי ליצור ציון משולב עבור כל גן:
ציון סופי=α⋅(ציון TWMR)+(1−α)⋅(ציון CT)
כאשר הפרמטר α מאפשר למשתמשים לאזן בין התרומה של הסקה סיבתית ישירה לעומת יכולת שליטה ברשת.
המחקר נותן עדיפות ל-32 גנים הקשורים ל-COVID הארוך
המחקר זיהה 32 גנים מועמדים שעשויים לגרום ל-COVID ארוך. מתוכם, 19 דווחו על ידי חוקרים קודמים, והעניקו תמיכה למחקר הנוכחי. בינתיים, 13 זוהו לראשונה, ודורשים מחקר נוסף. מערך גנים זה מעורב בתגובת המארח לנגיף, ביכולתו של הנגיף לגרום לשינויים סרטניים בתאים ובוויסות התגובה החיסונית של המארח ומחזור התא.
באמצעות ניתוחי העשרה, התברר שאותה מערכת גנים הייתה מעורבת ב-COVID ארוך, כמו בהפרעות אוטואימוניות ורקמות חיבור, ובתסמונות ומצבים מטבוליים מסוימים. זה מסביר מדוע הראשון מציג תסמינים כה מגוונים.
המדענים סיווגו את הגנים הסיבתיים לפי פרופילי הביטוי שלהם כדי לזהות שלושה תת-סוגים של COVID ארוך. לאלה היו תסמינים שונים, מסלולי מחלה מגוונים ומאפיינים קליניים שונים.
החוקרים פיתחו אפליקציית קוד פתוח בחינם על המסגרת Shiny כדי לאפשר למשתמשים אחרים ללמוד, לחפש ולנתח את הנתונים שלהם בחופשיות, תוך שימוש בפילטרים ובפרמטרים שלהם. זה יכול לשמש כדי ליצור רשימות של גנים סיבתיים משוערים באמצעות אקראי מנדל או תיאוריית בקרה. זה גם מסייע בשחזור ממצאי המחקר הנוכחי.
שילוב סיבתיות וביולוגיה רשת מחזק את הגילוי
החוזקות של מחקר זה כוללות את השילוב של מסקנות סיבתיות באמצעות MR עם תיאוריית בקרת רשת, ובכך ללכוד הן את ההשפעות הישירות של ביטוי גנים סיבתי והן את ההשפעות של הפרעות בנקודות בקרה על המערכת כולה. שנית, השימוש בנתונים מולטי-omics הופך אותו לעדיף על מחקר המבוסס רק על סוג יחיד של נתונים.
יתרה מכך, גילוי הגנים לווה בזיהוי של תת-סוגי מחלות, מה שהופך אותו לרלוונטי קלינית, ופיתוח של כלי משתמש אינטראקטיבי. אפליקציית Shiny מאפשרת למשתמשים למצוא נתונים נוספים על ידי קביעת מידת המיקוד שהם רוצים בגנים סיבתיים ישירים או בהשפעה של בקרת רגולציה על הרשת.
יעדים לאבחון וטיפולים עתידיים
"מסגרת אינטגרטיבית זו מדגישה מנגנונים סיבתיים חדשים ומטרות טיפוליות, ומקדמת אסטרטגיות רפואה מדויקות עבור COVID Long", מסכמים המחברים, תוך שימת דגש שממצאים אלו מהווים בסיס למחקר עתידי.
הורד את עותק ה-PDF שלך עכשיו!
