גן שנקרא ZNRF3, ידוע כמעורב בסרטן, מתעסק גם בנפש. המוח האנושי מסתמך על שני עותקים של הגן הזה כדי לבנות מוח בגודל הנכון. אם אחד מהעותקים פגום, המוח יהיה קטן מדי או גדול מדי – המכונה אפקט מראה – מה שיוביל לתסמינים נוירולוגיים שונים.
לפני כמעט עשור ראינו חולה שסובל ממצב נדיר מאוד עם מוח קטן בצורה חריגה, עיכוב בדיבור ודיספלסיה אקטודרמלית – מצב מולד הפוגע בשיער, בציפורניים, בשיניים ובעור. רצפנו חלק מה-DNA שלה ומצאנו פגם בעותק אחד של הגן ZNRF3, גן שעדיין לא היה קשור להפרעות מולדות. פגם זה מוביל לייצור חלבון מזיק. אז, חשדנו שזו הסיבה.
מאז, אספנו DNA מאחד-עשר חולים אחרים מרחבי העולם שלדעתם יש מוטציה מזיקה באותו גן. לרובם היה עותק פגום של ZNRF3 והראו סימנים נוירו-התפתחותיים משתנים עם מוח גדול באופן חריג. בדקנו את הגרסאות הפגומות של הגן במעבדה ומצאנו מתאם בין גודל המוח של החולים לבין מיקום המוטציות בגן. לאחר אודיסיאה אבחנתית ארוכה, הצלחנו לבסס גורם סופי למחלה של חולים אלה.
שיתוף פעולה גלובלי מאפשר מחקר על מצבים נדירים
מכיוון שהמצב המתואר כאן הוא נדיר ביותר, הסתמכנו על שיתוף פעולה עולמי באמצעות מסדי נתונים מקצועיים של רשתות שבהם פרסמנו את הגן המועמד שלנו וקיבלנו התאמות מרחבי העולם. הצלחנו לאסוף בסך הכל אחד עשר חולים נוספים עם שינויים חשודים באותו גן. לשמונה מהם היה עותק אחד פגום של ZNRF3בעוד ארבעה חולים איבדו עותק אחד. מתוך שמונת החולים עם עותקים פגומים, שבעה הראו בעיות נוירו-התפתחותיות משתנות עם מוח גדול באופן חריג, בעוד שאחד הראה עיכוב התפתחותי עמוק עם מוח קטן באופן חריג. ארבעת החולים עם עותק תפקודי אחד בלבד לא הראו תסמינים נוירולוגיים, אלא תקלות באיברים אחרים, כגון הלב, בלוטת יותרת הכליה או הכליה. לא ראינו אף חולה שאיבד את שני העותקים, מה שמרמז שהעדר גן זה אינו תואם את החיים.
ZNRF3 עובר מוטציה לעיתים קרובות במספר סוגי סרטן
הגן ZNRF3 מייצר שני עותקים של חלבון שמונע מהמוח לייצר יותר מדי או מעט מדי תאי מוח. הוא עושה את אותו הדבר גם באיברים רבים אחרים, כך שמוטציות ברצף ה-DNA שלו עלולות להוביל לשגשוג תאים בלתי מבוקר ולכן קשורות למגוון גידולים, כמו סרטן המעי הגס או יותרת הכליה. אחד הניתוחים שלנו גילה שיש אזור קטן של ZNRF3 הגן, הנקרא RING, שבו ממוקמות מוטציות רבות שנמצאות בסרטן בהשוואה לשאר הגן. למעשה, לרוב החולים עם מוח גדול באופן חריג יש המוטציות שלהם באזור RING. המשמעות היא שייתכן שיש להם סיכון מוגבר לפתח גידולים במהלך חייהם.
שני אזורים ב ZNRF3 הגנים הם קריטיים לגודל המוח
הניתוחים שלנו הראו שכמעט כל המוטציות שמובילות להתפתחות לא תקינה ממוקמות בשני אזורים נפרדים של הגן: האחד באזור RING, והשני באזור קטן יותר שחשוב לאינטראקציה עם גן אחר הנקרא RSPO. התברר שכמעט כל הליקויים באזור ה-RING היו מהמטופלים עם מוח גדול בצורה חריגה, בעוד שהפגם ב- RSPOאזור אינטראקציה הגיע מהמטופל עם מוח קטן באופן חריג.
עם זאת, למטופל אחד הייתה תקלה באזור ה-RING אך היה לו מוח קטן באופן חריג. עקבנו אחר ההיסטוריה המשפחתית שלו וגילינו שאמו השתמשה בסמים בכבדות במהלך ההיריון, מה שיכול להסביר את מוחו הקטן באופן חריג ולא גדול. ככל הנראה, השפעות סביבתיות יכולות לעקוף פגמים גנטיים במצב זה.
ניסויי מעבדה ומידול מסבירים פגמים מולקולריים
הגן ZNRF3 מתזמר את האיזון המושלם של אותות ביוכימיים, במיוחד במסלול האיתות Wnt, הדרוש כדי לייצר את המספר הנכון של תאי מוח. גן זה פועל בשיתוף עם הגן RSPOשגם מקיים אינטראקציה עם איתות Wnt. במעבדה, יצרנו גרסאות פגומות שונות של ZNRF3 גן ומדד את האות המייצג שינויים במסלול האיתות Wnt. מצאנו כי התקלות באזור ה-RING (ממטופלים עם מוח גדול באופן חריג) הגבירו את איתות ה-Wnt, בעוד שהמוטציות ב- RSPOאזור אינטראקציה (מהמטופלים עם מוח קטן בצורה חריגה) הפחית את איתות Wnt.
תוצאות אלו הראו שגודל המוח הנכון תלוי באיתות Wnt מאוזן, שברגע שהוא מתהפך ליותר מדי או מעט מדי, עלול לגרום למוח להיות גדול מדי או קטן מדי. דוגמנות מתוחכמת של הגרסאות הפגומות של ZNRF3 חלבון חשף גם שיבושים בפונקציות האנזים עבור הפגמים באזור ה-RING, או פגיעה בקשירה לחלבון האינטראקטיבי RSPO עבור הפגמים ב- RSPO-אזור אינטראקציה.
ניטור וטיפול טובים יותר בחולים עקב סיכון לסרטן
מכיוון שמאפננים של מסלול האיתות Wnt שאושרו על ידי ה-FDA זמינים, ממצאים אלו פותחים את האפשרות להשתמש במאפני Wnt באופן טיפולי. עם זאת, יש לגשת להתערבות זו בזהירות, שכן יש לשקול מעכב Wnt רק עבור חולים עם מוח גדול בצורה חריגה ולא עבור אלה עם מוח קטן בצורה חריגה, גם אם יש להם עותקים פגומים של אותו גן.
ה ZNRF3 גן מצטרף לרשימה של עשרות גנים אחרים המעורבים במסלול האיתות Wnt אשר נקשרו לגודל המוח. אף על פי כן, זה עד כה היחיד מבין הגנים הללו שהוביל לגדלים מנוגדים של מוח עם דפוס ספציפי לאזור מובהק, המכונה אפקט מראה. מכיוון שמסלול האיתות Wnt מקושר לסרטן כאשר הוא מופרע, ניתן לתכנן ניטור והתערבות ולהתאים אישית עבור חולים עם ליקוי ZNRF3 גֵן.
