SteatoHepatitis הקשורה לתפקוד מטבולי (MASH) היא מחלת כבד המתקדמת ללא תסמינים והיא קשורה לחששות משמעותיים לבריאות הציבור העולמי. זה נפוץ בקרב 30% מהאוכלוסייה ברחבי העולם ומציב סיכון להתקדם לשחמת וסרטן הכבד. MASH מסומנת על ידי הצטברות טיפות שומנים בכבד, המתקדמת מסטטוזיס לדלקת ונזק לתאים, ובסופו של דבר מובילה לפיברוזיס, שחמת וקרצינומה של הפטוצלולרי. הבנה ברורה של תהליכים סלולריים בפתוגנזה של מחית היא חיונית לפיתוח טיפולים ממוקדים.
גורם מפתח בפתולוגיה של MASH הוא הפרעה בהומאוסטזיס אנדופלסמטי (ER). ה- ER מאחסן יוני סידן (CA2+) וממלא תפקיד מכריע בוויסות קיפול חלבון, העברת שומנים ודינמיקת אורגנים. הצטברות של חלבונים נפרשים או מקופלים באופן שגוי ב- ER מפעילה סדרה של תגובות הומאוסטטיות המכונות לחץ ER, ומתח מתמשך של ER ממלא תפקיד בהתפתחות ה- MASH. מחקרים אחרונים מצביעים על כך שתפקוד לקוי של SARCO/ER סידן ATPASE (SERCA2), המסדיר את CA2+ הובלה למיון, יכולה גם לגרום ללחץ מיון, ולתרום למחית.
בנוסף ל- SERCA2, מחקרים קודמים על NACHT ו- WD חוזרים על תחום חוזר המכיל תחום 1 (NWD1) הגן, שהוא חלק ממשפחת ATPase הולכת האות, הראה שהוא מקומי במיון ובא לידי ביטוי הן בכבד והן במוח. עם זאת, התפקיד של NWD1 הגן בפעילות Serca2 והפתוגנזה של Mash נותרה לא ברורה.
במחקר שנערך לאחרונה, שפורסם ב- 11 במרץ 2025, ב ביולוגיה של תקשורתצוות מדענים בראשות פרופסור שין-איצ'י סקאקיבארה מהמעבדה לנוירוביולוגיה מולקולרית, הפקולטה למדעי האדם, אוניברסיטת ווסדה, יפן, בחן את התפקיד הפיזיולוגי של NWD1 בפתוגנזה של מחית.
"המנגנון המלא שמאחורי התפתחות MASH נותר לא ברור, וכרגע אושרה רק תרופה טיפולית אחת. לכן מחקר זה נועד לחקור את תפקיד הגן NWD1 בפתוגנזה של הכבד כדי לזהות יעדים טיפוליים חדשים פוטנציאליים. המחקר שלנו הוא הראשון לחקור את תפקיד NWD1 מחוץ למוח," אומר ד"ר סקאקיבארה.
הצוות יצר א NWD1 נוק -אאוט (NWD1-/ –) מודל עכברים באמצעות טכניקת עריכת הגנום של CRISPR-CAS9. לאחר מכן הם בדקו את ההשפעות של NWD1 מחסור בתפקוד הכבד ותהליכים סלולריים שונים. המדענים מצאו את זה NWD1-/ – עכברים הציגו פתולוגיות כבד, כולל הצטברות מופרזת של שומנים, פיברוזיס ומתח ER מוגבר, שיקוף מחית. בנוסף, הם ראו עלייה בפירופטוזיס-צורה של מוות של תאים דלקתיים מתוכנתים-בכבדים של NWD1-/ – עכברים. נצפו גם רמות גבוהות של caspase-1 סדוקות וספירות לויקוציטים מוגברות, מה שמעיד על תגובות דלקתיות מוגברות שהחריפו עוד יותר את הנזק בכבד. החוקרים גם גילו זאת NWD1 אינטראקציה עם SERCA2. הם גילו שבהיעדר NWD1פעילות SERCA2 הופחתה באופן משמעותי, מה שהוביל לירידה ב- ER CA2+ אחסון וסטרס ER מוגבר. לחץ זה היה קשור ישירות להצטברות טיפות שומנים בהפטוציטים, סימן ההיכר של MASH.
המחבר המשותף הראשון, ד"ר סייה יאמאדה, הצהיר, הצהיר, "ממצאים אלה מציבים NWD1 כווסת פוטנציאלי של הומאוסטזיס בכבד, במיוחד באמצעות תפקידו בשמירה על תפקוד ה- ER ואיזון סידן."
בסך הכל, על ידי הדגמה כיצד NWD1 מחסור משבש תהליכים אלה, המחקר מציע תובנות טריות על פתוגנזה של מחית ומדגיש את הפוטנציאל הטיפולי של מיקוד למסלולי לחץ ER.
"עם MASH חסר טיפולים יעילים, הבנת הבסיס המולקולרי של התפתחותה היא מכריעה. מחקר זה סולל את הדרך למחקר עתידי הבוחן את NWD1 כיעד טיפולי, מה שעלול להוביל לאסטרטגיות חדשות להילחם בנושא הבריאות הציבורי ההולך וגדל הזה," מסכם ד"ר יאמאדה.
