כמעט מחצית מכלל התינוקות שנולדו עם תסמונת דאון מתמודדים עם מומי לב מולדים, לעתים קרובות כרוכים במומים חמורים הדורשים ניתוח בחודשי החיים הראשונים.
במשך עשרות שנים, מדענים ידעו שאחראי היה להחזיק עותק נוסף של כרומוזום 21 – הגורם הגנטי לתסמונת דאון, אבל הם לא הצליחו לקבוע איזה ממאות הגנים שלו היו המפתח לגרימת בעיות הלב.
כעת, למדענים במכוני גלדסטון יש תשובה. במחקר שפורסם ב טֶבַעהחוקרים מינפו את מדע תאי הגזע והבינה המלאכותית כדי לגלות שגן בשם HMGN1 משבש את האופן שבו DNA נארז ומווסת, ויכול להפיל רמות של מאות מולקולות אחרות המעורבות בהתפתחות לב בריא. כאשר הצוות הסיר את העותק הנוסף של HMGN1 מעכברים עם תסמונת דאון, החיות כבר לא פיתחו מומי לב.
הידע החדש הזה יכול לסלול את הדרך לטיפולים שיסייעו במניעת מומי לב אצל אנשים עם תסמונת דאון ומומי לב קשורים, מה שיהווה ניצחון גדול לחולים ובני משפחותיהם."
Deepak Srivastava, MD, נשיא Gladstone, חוקר בכיר
Srivastava הוא גם קרדיולוג ילדים ב-UC San Francisco (UCSF).
מצוד אחר המטרה
תסמונת דאון היא ההפרעה הכרומוזומלית השכיחה ביותר, המשפיעה על אחד מכל 700 תינוקות. המכונה גם טריזומיה 21, היא נגרמת בשל שלושה, ולא שניים, עותקים של כרומוזום 21.
הכרומוזום הנוסף הזה מוביל לסיכון גבוה יותר לאתגרים בריאותיים רבים, כאשר בעיות לב הן הנפוצות ביותר. הסבירות למומי לב מולדים – בדרך כלל, חור בדופן חדרי הלב – גדולה פי 40 עד 50 באנשים עם תסמונת דאון מאשר באוכלוסייה הכללית.
Srivastava ושותפי הפעולה שלו יצאו לחשוף איזה ממאות הגנים בכרומוזום 21 אחראי למומי הלב. לשם כך הם פנו לאנשים שהם "פסיפס" לטריזומיה 21, מצב נדיר שבו לחלק מהתאים בגוף יש שלושה עותקים של כרומוזום 21, ולאחרים יש שניים רגילים. לאישי פסיפס אין מאפיינים של תסמונת דאון, אך הם נושאים בסיכון גבוה ללדת ילדים עם המצב.
רוב הזמן, חוקרים המשווים בין תאים בריאים לתסמונת דאון חייבים לאסוף תאים משני אנשים שונים. אבל כשהם רואים הבדלים באופן תפקוד התאים, הם לא יכולים להיות בטוחים אם אלה נובעים מכרומוזום 21 או משונות גנטיות אחרות בין הפרטים. עבודה עם תאים מאנשים שיש להם תסמונת פסיפס דאון, אי הוודאות הזו מתבטלת.
"כל השאר בתאים האלה היה זהה לחלוטין, אז זה נתן לנו ניסוי בקרה מושלם וטבעי", אומר הסופר הראשון Sanjeev Ranade, PhD, בעבר פוסט-דוקטורט במעבדה של Srivastava וכיום עוזר פרופסור במכון סנפורד ברנהאם פרביס.
באמצעות טכנולוגיית תאי גזע פלוריפוטנטי מושרה (iPS), המדענים לקחו דגימות תאים מיחידי הפסיפס והפכו אותם לתאי לב במעבדה.
"רגע האהה הגיע כשמצאנו הבדל בולט בתאי הלב עם שלושה עותקים של כרומוזום 21, בהשוואה לאלה עם שני עותקים", אומר סריבסטווה. "זה גרם לנו לתהות איזה גן בכרומוזום גורם לשינוי הדרמטי הזה בתאים".
באמצעות טכנולוגיה מבוססת CRISPR שיכולה לדחוף גנים לפעילות מעט גבוהה יותר, החוקרים העלו את הרמות של כל אחד מהגנים המועמדים בכרומוזום 21. הם הפעילו את הגנים, אחד בכל פעם, בתאים בריאים המכילים את שני העותקים הנורמליים של הכרומוזום, ושאלו אם אחד מהם יכול לחקות את הבעיה שנראתה בתא הטריזוומי.
AI מביאה לגילוי מפתיע
כדי לנתח את הנתונים שהתקבלו ולקבוע אילו תאים בריאים עם גן מופעל אחד הכי דומים לתאים עם טריזומיה 21, הקבוצה של Srivastava שיתפה פעולה עם קייטי פולארד, PhD, מנהלת LK Whittier של מכון גלדסטון למדעי נתונים וביוטכנולוגיה ופרופסור ב-UCSF.
פולארד ועמיתיה השתמשו באלגוריתם של בינה מלאכותית כדי להדגים את ההבדלים בין תאי הלב הבריאים לאלו המושפעים מתסמונת דאון.
"המודל אפשר לנו לקבל תובנות מהכמות העצומה של נתונים שנוצרו על ידי ניסויי המעבדה", אומר שון וולאן, דוקטורט, מדען מחקר ראשי במעבדתו של פולארד. "כתוצאה מכך, הצלחנו לחזות שגן אחד, שנקרא HMGN1, גרם לתאי הלב להיראות כמו התאים הלא תקינים בתסמונת דאון. באופן מפתיע, הגן הזה לא היה על הרדאר של אף אחד כאחד שיכול לגרום להפרעה".
מעכברים ועד תרופות אפשריות
לאחר שהמדענים זיהו HMGN1, הם עברו לאמת את התחזית באמצעות מחקרים בבעלי חיים. במודל עכבר של תסמונת דאון, הצוות הראה שהפחתת HMGN1 לשני עותקים החזירה התפתחות לב תקינה.
"כשהפחתנו את רמות ה-HMGN1, מומי הלב נעלמו", אומרת Feiya Li, PhD, פוסט-דוקטורט במעבדה של Srivastava ומחברת הראשונה של המחקר. "זו הייתה אינדיקציה חזקה לכך שדרושים שלושה עותקים של הגן הזה כדי לגרום למומי הלב בתסמונת דאון".
המדענים מאמינים שבעוד שרמות מוגברות של HMGN1 נחוצות למומים הלבביים, סביר להניח שגם גנים אחרים מעורבים, כולל גן בשם DYRK1. הצוות של Srivastava בודק כעת האם השילוב של שני הגנים הללו מספיק כדי לגרום למומים לבביים בעכברים.
הממצאים החדשים יכולים יום אחד לפתוח את הדלת לטיפולים המפחיתים את פעילות ה-HMGN1, אולי עם טיפול שיועבר לאם. זה גם מספק תוכנית לחקירת הפרעות אחרות הנגרמות על ידי מספר שונה של כרומוזומים, אשר היה קשה לחקור.
"העבודה שלנו מראה את הכוח של שילוב גנומיקה מתקדמת עם מודלים חישוביים מתקדמים", אומר פולארד. "יש לנו כעת מפת דרכים לא רק להבנת מומי לב בתסמונת דאון, אלא לחקר הגורמים השורשיים למחלות אחרות הנגרמות על ידי כרומוזומים נוספים או חסרים."
