במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת רפואת טבע, חוקרים חקרו את ההשפעה של APOE4 (קיצור של Apolipoprotein E4) הומוזיגוסטיות על מחלת אלצהיימר (AD) באמצעות ניתוחים פתולוגיים, קליניים וסמנים ביולוגיים. הם מצאו את זה APOE4 הומוזיגוטים הראו פתולוגיה של AD ורמות מוגברות של סמנים ביולוגיים של AD מגיל 55, המייצגים גרסה ברורה של AD ומטרה טיפולית מתהווה.
מחקר: הומוזיגוזיות APOE4 מייצגת צורה גנטית מובהקת של מחלת אלצהיימר. קרדיט תמונה: mapush Shutterstock
רקע כללי
מחלת אלצהיימר (AD) כוללת גם גרסאות גנטיות נדירות וגם נפוצות התורמות לפתוגנזה שלה. מוטציות בגנים כמו APP, PSEN1ו PSEN2 גורמים להופעה מוקדמת של ADAD אוטוזומלית דומיננטית (ADAD), בעוד שגנים רבים אחרים מגבירים את הסיכון לAD ספורדי. APOE הוא גורם סיכון גנטי משמעותי, עם APOE4 הומוזיגוטים בעלי סיכון חיים גבוה משמעותית לדמנציה AD בהשוואה להטרוזיגוטים או שאינם נשאים. עם זאת, יכולת הניבוי של הופעת סימפטומים ב APOE4 הומוזיגוטים לא נחקרו לעומק. הרצף הצפוי של שינויים פתולוגיים, סמנים ביולוגיים וקליניים ב-AD שנקבע גנטית מספק תובנות לגבי הפתופיזיולוגיה של AD. בעוד שמחקרים קודמים העריכו APOEההשפעה של סמנים ביולוגיים על שינויים ביולוגיים, מעטים ניתחו את השפעת מינון הגנים על פני קטגוריות סמנים ביולוגיים של AD ב APOE4 הומוזיגוטים. הבנת ההשפעות הגנטיות הללו עשויה לספק אסטרטגיות מניעה אינדיבידואליות וגישות טיפול עבור AD.
לכן, מטרת המחקר הנוכחי הייתה להעריך את השינויים הפתולוגיים, הקליניים והביולוגיים אצל אנשים עם APOE4 הומוזיגוסטיות, חוקרת האם ניתן לסווג אותם כסוג מובחן של דמנציה שנקבעה גנטית, שעשויה לייצג את אחת המחלות המנדליות הנפוצות ביותר.
לגבי המחקר
במחקר הנוכחי נעשה שימוש בשני מקורות נתונים אנושיים נפרדים: (1) חקירה נוירופתולוגית העושה שימוש בנתונים מתורמי מוח במרכז הלאומי לתיאום אלצהיימר (NACC) (n = 3,297), ו-(2) in vivo ניתוח מחמש קבוצות קליניות עם סמנים ביולוגיים שונים (n = 10,039). יחידי NACC עם הערכה נוירופתולוגית, APOE נכללו נתוני הפלוטיפ, הערכה קלינית ומידע על גיל ההתחלה. יתרה מכך, חמש העוקות הקליניות כללו נתונים מיוזמת הדמיה של מחלת אלצהיימר, מחקר A4, מחקר ALFA, מרשם ויסקונסין למניעת אלצהיימר ופרויקט OASIS3. קבוצות אלה כיסו סמנים ביולוגיים מגוונים, תוך שימת דגש על AD פרה-קלינית. כל הנתונים הזמינים על אבחנה קלינית והפלוטיפ APOE שימשו מהמשתתפים.
כחלק מניתוח ביוכימי, מדידות ביולוגיות נערכו על 1,665 משתתפים משלושה אתרים. טכנולוגיית Elecsys שימשה עבור נוזל מוחי (CSF) Aβ1-42 ו-pTau181 ו- SIMOA (קיצור של מערך מולקולות בודדות) עבור פלזמה pTau ו-NfL. מדידות Aβ1–40 לא היו זמינות בשלושה אתרים, ויחס Aβ1–42 או Aβ1–40 לא נכלל.
כחלק מהדמיית המוח, נפח ההיפוקמפוס הוערך באמצעות MRI במשקל T1 (קיצור של הדמיית תהודה מגנטית) ב-5,108 משתתפים. בנוסף, הדמיית עמילואיד PET (קיצור של טומוגרפיה פליטת פוזיטרונים) בוצעה באמצעות נותבים שונים ב-7,490 משתתפים, ו-1,267 משתתפים עברו הדמיית טאו-PET עם flortaucipir.
בנוסף, שיטות סטטיסטיות שונות הופעלו במחקר, כולל מבחני כי-ריבוע, מבחני Kruskal–Walis, השוואות זוגיות, ניתוח הישרדות קפלן–מאייר, מודל רגרסיה של קוקס ומבחן t של Welch.
תוצאות ודיון
בנתונים שלאחר המוות, APOE4 הומוזיגוטים הראו בעקביות ציוני שינוי נוירופתולוגיים של AD גבוה או בינוני בכל הגילאים. ניתוח סמנים ביולוגיים in vivo גילה את זה APOE4 להומוזיגוטים היו רמות גבוהות משמעותית של סמנים ביולוגיים חריגים בהשוואה ל APOE3 הומוזיגוטים, החל מגיל 55 ועם חדירה כמעט מלאה של רמות ביולוגיות חריגות עד גיל 65.
APOE4 הומוזיגוטים הראו הופעה מוקדמת יותר של תסמיני AD, פגיעה קוגניטיבית קלה, דמנציה ומוות בהשוואה ל APOE3 הומוזיגוטים. יכולת הניבוי של הופעת סימפטומים ב APOE4 ההומוזיגוטים היו דומים לזה ב PSEN1 ותסמונת דאון.
סמנים ביולוגיים של AD בהומוזיגוטים של APOE4 הראו סטיות מוקדמות, כאשר ציוני CSF Aβ1-42 ו-Centiloid השתנו לפני גיל 50. עליות ב-CSF וב-pTau בפלסמה התרחשו בתחילת שנות ה-50, כ-10-15 שנים לפני הסימפטומים. רמות השרשרת הקלה של נוירופילמנטים עלו בצורה תלולה, מה שמצביע על ניוון עצבי, בעוד ניוון ההיפוקמפוס התחיל מוקדם יותר, מה שמרמז על APOE4-מסלול סמן ביולוגי משויך. מודלים משולבים הדגישו את קווי הדמיון בשינויי סמנים ביולוגיים ביניהם APOE4 הומוזיגוטים, ADAD ותסמונת דאון, עם הבחנות בולטות בניוון ההיפוקמפוס. שינויים בסמנים ביולוגיים בשלב דמנציה AD לא הראו הבדלים משמעותיים על פניהם APOE הפלוטיפים, המצביעים על פתולוגיה עקבית ללא קשר לגנוטיפ וגיל. יתר על כן, נמצאו השפעות ברורות של מינון גנים ב APOE3 ו APOE4 הטרוזיגוטים על נוירופתולוגיה, שינויים קוגניטיביים, גיל מוות ופרופילי סמנים ביולוגיים.
למרות הניתוח בקנה מידה גדול של APOE4 הומוזיגוטים, המחקר מוגבל על ידי הטיות שהוכנסו באמצעות דגימת נוחות, כמו גם שונות בין מערכי נתונים, היעדר רמות Aβ1-40, עיצוב חתך רוחב ודמוגרפיה של משתתפים לבנים בעיקר. בעתיד, תעדוף הכללת אוכלוסיה מגוונת במחקר יהיה חיוני להבנת ההשפעה המלאה של APOE4 על סיכון AD.
סיכום
לסיכום, המחקר מציע ראיות חזקות המצביעות על כך APOE4 הומוזיגוטים מהווים ביטוי גנטי מובהק של AD. לממצא זה יש השלכות משמעותיות על בריאות הציבור, שיטות ייעוץ גנטי לנשאים והכיוון של יוזמות מחקר עתידיות.
