כלי חדש לניטור דפוסי בריאות חיסונית לאורך זמן חשף כיצד זוג טיפולים מעכבי מחסום פועלים יחד כדי לגייס תאי T חדשים שנלחמים בסרטן בכל עירוי. ממצאים מהשימוש בכלי החדש, שפותח על ידי חוקרים מאוניברסיטת פנסילבניה פרלמן בית הספר לרפואה ומרכז אברמסון לסרטן של פן רפואה (ACC), פורסמו היום ב- תא סרטן. המחקר מערער על הנחות יסוד לגבי האופן שבו שילוב תרופות אימונותרפי נפוץ מפעיל סוגים שונים של תאי T כדי להביס את הסרטן ויכול לעזור לחוקרים למדוד בצורה מדויקת יותר את התגובה החיסונית בניסויים קליניים עתידיים.
האימונותרפיה עשתה התקדמות עצומה בשיפור ההישרדות של מלנומה מתקדמת בעשור האחרון, אם כי החוקרים עדיין עובדים כדי להבין מדוע סוגי הסרטן של חלק מהחולים מגיבים טוב יותר מאחרים ולפתח טיפולים שמגיעים עם פחות תופעות לוואי. מחקר זה התמקד בשילוב אימונותרפי מסוים שהפך לעמוד התווך בטיפול במלנומה: מעכבי PD-1 ו-CTLA-4.
הבנה חדשה של תגובת תאי T
מעכבי נקודת ביקורת חיסונית פועלים על ידי שחרור תאי T כדי למצוא ולהרוג תאים סרטניים. חשבו שסוג זה של אימונותרפיה משולבת עובד על ידי ציוד של צבא של תאי T לזהות ולהילחם בסרטן לאורך כל מהלך הטיפול. במובן מסוים, הרעיון היה שאם קבוצה זו של תאי T תישאר חזקה מספיק זמן, הם יכבשו את הסרטן, אבל אם הם יתרוקנו מדי, הם יפסידו בקרב. המחקר, שניתח נתונים של 36 חולים שטופלו באימונותרפיה למלנומה מתקדמת, מצא שהטיפול המשולב מייצר גלים של תאי T חדשים – הידועים כתגובה משובטית – עם כל מנה, במקום לחזק באופן מתמיד את אותו מאגר של תאי T. .
גילינו שאחרי כל עירוי, יש לך תגובה חיסונית חדשה, עם קבוצה חדשה של תאי T שנכנסת כדי להילחם בסרטן. תחשוב על תאי T אלה כמו צבא: עבור חולי סרטן רבים, גם כאשר יש להם גידולים שגדלים, לוחמי תאי T מנוסים מנסים להאט את התקדמות תאי הסרטן של האויב. אנחנו קוראים להם 'תאי T מותשים' כי הם נלחמו כל כך הרבה זמן, אבל הם עילית כי הם מסוגלים לשרוד בסביבה עוינת ויודעים לזהות ולהילחם בתאי הסרטן".
אלכסנדר הואנג, MD, סופר בכיר, עוזר פרופסור להמטולוגיה-אונקולוגיה וחוקר מחקר במרכז המלנומה של טרה מילר ב-ACC
המחשבה המקובלת הייתה שטיפולים מסוימים של חסימת מחסום חיסונית יחזקו תאי T מותשים, ויחדשו אותם ישירות. עם זאת, נתונים חדשים אלה מצביעים על כך שחסימה של מחסומים חיסוניים מביאה למעשה מתגייסים חדשים מהצריפים כדי להילחם בסרטן. לעומת זאת, מגיע זמן שבו כל המתגייסים החדשים של תאי ה-T נשלחו החוצה והצריפים ריקים, וזה הזמן שבו חסימת המחסום החיסונית עשויה להיות פחות יעילה.
מחקרים קודמים הראו שתאי T מותשים, לוחמי העילית, מגיעים ממקור שנקרא תאי אבות. טיפול אימונותרפי נגד PD-1 נוגע למקור זה ובסופו של דבר מדלדל את האספקה. במחקר הנוכחי, החוקרים גילו שטיפול נגד CTLA-4 זה משלים מעכבי PD-1 מחסום על ידי מילוי מלאי של תאי T מותשים מאב, ומוסיף עוד לוחמים עילית לשורות.
הערכת התגובה החיסונית לאורך זמן
כדי למצוא את התגליות הללו, הצוות פיתח אלגוריתם חדש בשם צִיקלוֹן לעקוב אחר תגובה חיסונית ודפוסים לאורך זמן על ידי מעקב אחר הקולטנים הייחודיים מתאי T בודדים. בהסתכלות על דגימות דם מאותם מטופלים, שנלקחו במהלך נקודות שונות במהלך הטיפול שלהם, החוקרים הצליחו לראות אילו תאי T זזו, נשארו או נעלמו במהלך תשעה שבועות של כל מטופל.
גישה זו גם מאפשרת לחוקרים להעריך את גודל התגובה, כולל כמה ואיזה סוג של תאי חיסון מופעלים לאורך זמן בזמן שהמטופלים עוברים טיפול. באופן השוואתי, שיטות אחרות של תא בודד לחקר התגובה החיסונית מספקות יותר "תמונת מצב" צרה בזמן.
"אנו מדמיינים שניתן ליישם את השיטה המדויקת יותר של ניטור חיסוני בניסויים קליניים בכמה דרכים", אמר הואנג. "לדוגמה, זה יכול לעזור לחוקרים להבין טוב יותר כיצד תרופות חדשות משפיעות על המערכת החיסונית או להבין את המינון המתאים הדרוש כדי לייצר את ההשפעה הביולוגית הדרושה, מבלי ללחוץ כדי למצוא את 'המינון המקסימלי הנסבל' ועלול לחשוף את החולים לרעילות מיותרת. ."
צוות המחקר מתכנן להגיש מועמדות צִיקלוֹן בניסויים הקליניים הקרובים לגישות אימונותרפיה חדשות לסרטן, כולל מחקרים ניאו-אדג'ובנטיים שבהם ניתן לעקוב אחר תאי T בדגימות דם וגידולים כאחד, ושילובי אימונותרפיה חדשים, כגון תרופות המכוונות ל-PD-1 ו-LAG-3, סוג חדש של טיפול מעכבי נקודת ביקורת .
המחבר הראשי של המחקר היה קווין וואנג, סטודנט לרפואה במעבדה של הואנג. המחקר נתמך על ידי המכונים הלאומיים לבריאות, כולל ה-Wistar/Penn SPORE בסרטן העור, (K08CA230157, R01CA273018, RO1CA258113, P50CA174523, P50CA261608, P30CA0161524, P30CA0161520, P30CA0161520, P30CA0161520, P30CA0161520, P30CA0161520, P30CA0161520, P 016087), קרן מלנומה של טרה מילר, הפארקר המכון לאימונותרפיה נגד סרטן, ותכנית מלורי פיו-סטוארט לחקר הסרטן.
