השתלת שילוב של תא גזע בדם ותאי אי הלבלב מתורם לא תואם מבחינה אימונולוגית מנעה או ריפאה סוכרת מסוג 1 בעכברים במחקר של חוקרי סטנפורד רפואה. סוכרת מסוג 1 מתעוררת כאשר מערכת החיסון הורסת בטעות תאי איים המייצרים אינסולין בלבלב.
אף אחת מהחיות לא פיתחה מחלת שתל מול מארח – שבה מערכת החיסון הנובעת מתאי הגזע של הדם שנתרמו תוקפת רקמות בריאות אצל הנמען – וההרס של תאי האיים על ידי מערכת החיסון המארחת המקומית נעצר. לאחר ההשתלות, החיות לא נזקקו לשימוש בתרופות מדכאות מערכת החיסון או באינסולין במשך הניסוי שנמשך שישה חודשים.
האפשרות לתרגם את הממצאים הללו לבני אדם מרגשת מאוד. השלבים המרכזיים במחקר שלנו – שמביאים לבעלי חיים עם מערכת חיסון היברידית המכילה תאים מהתורם וגם מהנמען – כבר נמצאים בשימוש במרפאה למצבים אחרים. אנו מאמינים שגישה זו תהיה מהפכה עבור אנשים עם סוכרת סוג 1 או מחלות אוטואימוניות אחרות, כמו גם עבור אלה הזקוקים להשתלת איברים מוצקים".
Seung K. Kim, MD, PhD, פרופסור KM Mulberry ופרופסור לביולוגיה התפתחותית, גרונטולוגיה, אנדוקרינולוגיה ומטבוליזם
קים, המנהל את מרכז המחקר לסוכרת בסטנפורד ואת מרכז המצוינות פורצת דרך T1D בצפון קליפורניה, הוא המחבר הבכיר של המחקר, שפורסם באינטרנט ב-18 בנובמבר ב- Journal of Clinical Investigation. סטודנטית לתואר שני ורפואה Preksha Bhagchandani היא הכותבת הראשית של המחקר.
עריכת השולחן
הממצאים בדו"ח הנוכחי מתאימים לממצאים ממחקר משנת 2022 של קים ומשתפי פעולה, שבו חוקרים גרמו לראשונה לסוכרת בעכברים על ידי השמדת תאים מייצרי אינסולין בלבלב באמצעות רעלים. לאחר מכן הם ריפאו אותם בטיפול עדין לפני ההשתלה של נוגדנים מכוונים למערכת החיסון וקרינה במינון נמוך, ולאחר מכן השתלה של תאי גזע ואיונים מדם מתורם לא קשור.
המחקר הנוכחי התמודד עם בעיה מורכבת יותר: ריפוי או מניעה של סוכרת הנגרמת על ידי אוטואימוניות, שבה מערכת החיסון הורסת באופן ספונטני את תאי האיים שלה. אצל אנשים זה נקרא סוכרת סוג 1. שלא כמו במחקר הסוכרת המושרה – שבו מטרת החוקרים הייתה למנוע מהמערכת החיסונית של הנמען לדחות תאי איים שנתרמו – לתאי האיים המושתלים בעכברים האוטואימוניים יש שתי מטרות על גבם: לא רק שהם זרים, אלא שהם פגיעים להתקפה אוטואימונית על ידי גורם שגוי שמקורו של המערכת החיסונית שלהם נחוש להרוס.
"בדיוק כמו בסוכרת סוג 1 אנושית, הסוכרת המופיעה בעכברים אלו נובעת ממערכת חיסונית שתוקפת באופן ספונטני את תאי הבטא המייצרים אינסולין באיי הלבלב", אמר קים. "אנחנו צריכים לא רק להחליף את האיים שאבדו אלא גם לאפס את המערכת החיסונית של הנמען כדי למנוע הרס מתמשך של תאי איים. יצירת מערכת חיסון היברידית משיגה את שתי המטרות".
לרוע המזל, המאפיינים המובנים שמובילים לסוכרת אוטואימונית בעכברים אלה גם הופכים אותם למאתגרים יותר להתכונן להשתלת תאי גזע מוצלחת בדם.
הפתרון שמצאו החוקרים היה פשוט יחסית: בהגצ'נדאני וסטפן ראמוס, PhD, עמית פוסט-דוקטורט ומחבר מחקר, הוסיפו תרופה המשמשת לטיפול במחלות אוטואימוניות למשטר טרום ההשתלה שגילו החוקרים בשנת 2022. כך, ולאחר מכן השתלת תאי גזע בדם, הובילה למערכת חיסונית המורכבת מתאי תורם ומנעו את התפתחותן של תאים תורם1 ומנע את התפתחות הסוכרת. 19 מתוך 19 בעלי חיים. בנוסף, תשעה מתוך תשעה עכברים שפיתחו סוכרת מסוג 1 ארוכת שנים נרפאו ממחלתם על ידי השתלת תאי גזע ואיונים משולבים.
מכיוון שהנוגדנים, התרופות והקרינה במינון נמוך שהחוקרים העניקו לעכברים כבר משמשים במרפאה להשתלת תאי גזע בדם, החוקרים מאמינים כי תרגום הגישה לאנשים עם סוכרת מסוג 1 הוא שלב הבא הגיוני.
איפה התחיל הרעיון
המחקר מתבסס על עבודתם של סמואל סטרובר ז"ל, MD, PhD, פרופסור לאימונולוגיה וראומטולוגיה, ועמיתיו, כולל מחברת שותפה למחקר ופרופסור לרפואה ג'ודית Shizuru, MD, PhD. הם וחוקרים אחרים מסטנפורד הראו שהשתלת מח עצם מתורם אנושי תואם אימונולוגית אפשרה יצירת מערכת חיסון היברידית אצל הנמען, ולאחר מכן קבלה ארוכת טווח של השתלת כליה מאותו תורם. במקרים מסוימים, סטרובר ועמיתיו הראו שתפקוד הכליות של התורם המושתל נמשך עשרות שנים, ללא צורך בתרופות לדיכוי הדחייה.
השתלת תאי גזע בדם יכולה לשמש לטיפול בסרטן הדם ומערכת החיסון, כגון לוקמיה ולימפומה. אבל במסגרות אלה, מינונים גבוהים של תרופות כימותרפיות והקרנות הדרושים לטיפול בסרטן ולהחלפת הדם והמערכת החיסונית של המקבל גורמים לרוב לתופעות לוואי חמורות. Shizuru ועמיתיו פיתחו דרך בטוחה ועדינה יותר להכין נמענים עם מצבים לא סרטניים כמו סוכרת סוג 1 להשתלת תאי גזע מדם תורם – להפיל את מח העצם שלהם לאחור מספיק כדי לספק דריסת רגל לתאי גזע הדם הנתרמות להתיישב ולהתפתח.
"בהתבסס על שנים רבות של מחקר בסיסי שלנו ושל אחרים, אנו יודעים שהשתלת תאי גזע בדם יכולה להועיל גם למגוון רחב של מחלות אוטואימוניות", אמר Shizuru. "האתגר היה לתכנן תהליך טרום-טיפול שפיר יותר, להפחית את הסיכון עד כדי כך שמטופלים הסובלים ממחסור אוטואימוני שאולי אינו מסכן חיים באופן מיידי ירגישו בנוח לעבור את הטיפול."
"כעת אנו יודעים שתאי גזע הדם שנתרמו מחנכים מחדש את המערכת החיסונית של החיה המקבלת לא רק לקבל את האיים הנתרמות, אלא גם לא לתקוף את הרקמות הבריאות שלה, כולל איים", אמר קים. "בתורם, תאי הגזע של הדם שנתרמו והמערכת החיסונית שהם מייצרים לומדים לא לתקוף את הרקמות של הנמען, וניתן להימנע ממחלת שתל מול מארח".
מה יבוא אחר כך?
האתגרים נותרו בשימוש בגישה זו לטיפול בסוכרת מסוג 1. ניתן להשיג איים של הלבלב רק לאחר מותו של התורם, ותאי הגזע בדם חייבים להגיע מאותו אדם כמו האיים. כמו כן, לא ברור אם מספר תאי האיים המבודדים בדרך כלל מתורם אחד יספיק כדי להפוך סוכרת מסוג 1 שהוקמה.
אבל החוקרים עובדים על פתרונות, שיכולים לכלול יצירת מספר רב של תאי איים במעבדה מתאי גזע אנושיים פלוריפוטנטיים, או מציאת דרכים להגביר את התפקוד וההישרדות של תאי אי תורם מושתלים.
בנוסף לסוכרת, קים, Shizuru ועמיתיהם מצפים שגישת ההתניה המוקדמת העדינה יותר שפיתחו תוכל להפוך השתלות תאי גזע לטיפול בר-קיימא למחלות אוטואימוניות כמו דלקת מפרקים שגרונית וזאבת, ומצבי דם לא סרטניים כמו אנמיה חרמשית (שעבורה שיטות השתלת תאי גזע נוכחיות נותרות קשות לאיברים מושתלים של איברים מושתלים).
"היכולת לאפס את המערכת החיסונית בבטחה כדי לאפשר החלפת איברים עמידה יכולה להוביל במהירות להתקדמות רפואית גדולה", אמר קים.
המחקר מומן על ידי המכון הלאומי לבריאות (מעניקה T32 GM736543, R01 DK107507, R01 DK108817, U01 DK123743, P30 DK116074 ו-LAUNCH 1TL1DK139565-0), מרכז Breaklence, קליפורניה, מרכז Breaklence, Northern Bio-X, משפחת ריד, קרן HL סניידר ו-Elser Trust, מלגת המחקר VPUE בסטנפורד ומרכז המחקר לסוכרת בסטנפורד.
