קרצינומה של הפטוצלולרי (HCC) היא אחד הסרטן הקטלני ביותר ברחבי העולם, עם שיעורי שכיחות ותמותה גוברים. זה נובע ממחלות כבד כרוניות, כולל דלקת כבד B או C, צריכת אלכוהול והפרעות מטבוליות, מה שמוביל לרוב לשחמת הכבד. עם זאת, גילוי מוקדם מאתגר מכיוון ש- HCC הוא בדרך כלל אסימפטומטי עד שלבים מתקדמים, מה שמגביל את אפשרויות הטיפול. אמנם משתמשים בכימותרפיה, אימונותרפיה וטיפולים ממוקדים, אך יעילותם נותרה תת -אופטימלית. לפיכך, הבנת המנגנונים המולקולריים המניעים HCC חיונית לפיתוח אסטרטגיות טיפוליות חדשות.
גוף מחקרים הולך וגדל מדגיש את התפקיד המכריע של מסלול האיתות Wnt, ובמיוחד את ציר ה- ß-catenin שלו, ב- HCC. מסלול זה מסדיר תהליכים חיוניים כמו התפשטות תאים, נדידה והעלמת חיסון. מאמר זה סוקר את מעורבות מסלול האיתות WNT ב- HCC, את המנגנונים הבסיסיים שלו ואת הפוטנציאל שלו כיעד טיפולי.
מסלול איתות WNT
מסלול האיתות WNT הוא רשת שמורה המסדירה את התפשטות התאים, הבידול והגירה. זה מורכב ממסלול Wnt/β-catenin הקנוני ומסלולי מסלול לא-קנוניים כמו Wnt/PCP ו- Wnt/Ca2+. במסלול הקאנוני, ליגנדים Wnt נקשרים לקולטנים מקורבים, מייצבים β-catenin, המצטבר בציטופלזמה ונכנס לגרעין. בגרעין, β-catenin מפעיל גנים במורד הזרם כמו C-MYC ו- Cyclin D1, ומקדמים את התפשטות התאים והישרדות.
ב- HCC, מוטציות במרכיבי מפתח במסלול Wnt, כולל β-catenin (מקודדים על ידי CTNNB1), Axin ו- APC, מובילות להפעלה מתמשכת של מסלול זה. הפרעה זו מניעה את התקדמות HCC על ידי שיפור התפשטות התאים, הנדידה והתחמקות חיסונית. יתר על כן, שלפוחית חוץ תאית (EVS) נמצאו מווסתים את איתות ה- Wnt על ידי מתן ליגנדים ו- miRNA של Wnt, והשפיעו על התקדמות הגידול והתגובה החיסונית.
מנגנונים מולקולריים ב- HCC
מוטציות בגן CTNNB1, המקודד ß-catenin, מובילות לייצובו ולתרגום הגרעין שלו, הפעלת גני יעד Wnt ולהניע את צמיחת הגידול. בנוסף, מוטציות ב- AXIN ו- APC, המווסתות את השפלת ה- ß-catenin, משפרות עוד יותר את איתות Wnt/β-catenin. מחקרים חושפים גם כי EVs ממלאים תפקיד משמעותי במודולציה של מסלול זה. EVs יכולים לשאת ליגנדים Wnt, כמו Wnt3a ו- Wnt5a, הנקשרים לקולטנים מקורקים על תאי הנמענים, ולקדם עוד יותר את התפשטות הגידול והגרורות. הם גם מעבירים miRNAs המשפיעים על רכיבי האיתות Wnt, ומשפיעים על התנהגות הגידול.
תפקיד איתות Wnt בפתוגנזה של HCC
מסלול Wnt/β-catenin חיוני להתפתחות HCC. הפעלתו מקדמת את התפשטות הפטוציטים, מעכבת אפופטוזיס ומשפרת את נדידת תאי הגידול והפלישה. הצטברות β-catenin בגרעין מפעילה גנים המעורבים בהתקדמות ובישרדות מחזור תאים, כולל C-MYC ו- Cyclin D1. בנוסף, ß-catenin מעכב גנים פרו-אפופטוטיים כמו Bax ו- BIM, ותומך עוד יותר בהישרדות תאי הגידול.
מסלול ה- Wnt ממלא גם תפקיד במעבר האפיתל-מזנכימלי (EMT), המאפשר לתאי האפיתל לרכוש מאפיינים מזנכימליים כמו תנועתיות ופולשנות משופרים. מעבר זה, מוסדר על ידי איתות Wnt, מקדם נדידת תאי הגידול, פלישה וגרורות. בנוסף, המסלול משפיע על אנגיוגנזה על ידי הגדלת הביטוי של גורם צמיחת אנדותל כלי הדם (VEGF), התומך באספקת הדם של הגידול ומשפר עוד יותר את הפוטנציאל הגרורתי.
השלכות טיפוליות
בהתחשב בתפקיד המרכזי של מסלול Wnt/β-catenin ב- HCC, מיקוד למפל איתות זה מבטיח הבטחה משמעותית. נבדקים מספר אסטרטגיות טיפוליות, כולל מעכבי מולקולות קטנות, נוגדנים מונוקלוניים וטיפולי גנים. מעכבי β-catenin, כמו מעכבי GSK-3β, פועלים על ידי מניעת התרגום הגרעיני של ß-catenin, ובכך מעכבים את הפעלת הגנים במורד הזרם המעורבים בשגשוג ובהישרדות.
מעכבים תחרותיים של Wnt, החוסמים את הכריכה של ליגנדי Wnt לקולטנים מקורבים, מראים גם הבטחה להפחתת הפעלת מסלול Wnt ובעיכוב צמיחת HCC. ניסויים קליניים נערכים כדי להעריך את הבטיחות והיעילות של טיפולים אלה. בנוסף, טיפולים משולבים הממוקדים הן למסלול Wnt והן להיבטים אחרים של מיקרו-סביבת הגידול, כמו מעכבי מחסום חיסוניים או חומרים אנטי-אנגיוגניים, עשויים לשפר את היעילות הטיפולית.
מַסְקָנָה
מסלול Wnt/β-catenin ממלא תפקיד מרכזי בהתחלת HCC, התקדמות וגרורות. מוטציות ב- ß-catenin ורכיבים אחרים כמו Axin ו- APC מובילים להפעלה סוטה של מסלול זה, תוך מניעה של צמיחת גידולים והעלמת חיסון. מיקוד איתות Wnt מציע אסטרטגיה טיפולית מבטיחה עבור HCC. כעת מוערכים כיום כמה מעכבים שמכוונים ל- ß-catenin, קולטנים מקורבים ורכיבים אחרים במורד הזרם במחקרים קליניים. למרות אתגרים כמו מורכבות מסלול ועמידות לתרופות, טיפולים ממוקדים WNT, במיוחד בשילוב עם טיפולים אחרים, מחזיקים בפוטנציאל לשיפור תוצאות הטיפול ב- HCC.
