Search
מועמד חדש לחיסון תוך-אף מפעיל הגנה רירית חזקה נגד SARS-CoV-2

גישות חדשניות של חיסון HIV מניבות פוטנציאל להגנה רחבה מפני זנים ויראליים

אתגר מרכזי בפיתוח חיסון ל-HIV הוא שהנגיף עובר מוטציות מהר – מהר מאוד. למרות שאדם נדבק בתחילה בזן HIV אחד או כמה, הנגיף משתכפל ועובר מוטציות במהירות, וכתוצאה מכך "נחיל" של זנים נגיפיים הקיימים בגוף אחד. אבל מדענים ב-Scripps Research; IAVI; Ragon Institute of Mass General, MIT והרווארד; מכון לה ג'ולה לאימונולוגיה; ומוסדות נוספים ערכו סדרה של ניסויים פרה-קליניים המצביעים על כך שהם קרובים יותר למשטר חיסונים מאי פעם – כזה שיכול לייצר נוגדנים נדירים שיהיו יעילים נגד מגוון רחב של זני HIV.

פורסם ב מַדָע, אימונולוגיה מדעו רפואת תרגום מדע ב-16 במאי 2024, הממצאים מתוארים בארבעה מאמרים בודדים ומבוססים על ניסוי קליני שלב I של 2022 שנערך על ידי ארגון המחקר המדעי ללא מטרות רווח IAVI. הממצאים מייצגים צעד מרכזי קדימה באסטרטגיית חיסון שיכולה להגן מפני הנגיף.

"בסך הכל, מחקרים אלה מראים שיש לנו סיכוי טוב ליצור חיסון יעיל נגד HIV – אנחנו רק צריכים להמשיך לחזור ולהתבסס על הממצאים הללו בניסויים קליניים עתידיים", אומר מחבר בכיר של כל ארבעת המחקרים, וויליאם שייף, PhD, שהוא גם פרופסור למחקר Scripps; סגן נשיא לתכנון ובחירת אנטיגנים, חקר מחלות זיהומיות, ב-Moderna, Inc.; ומנהלת תכנון חיסונים במרכז לנטרול נוגדנים של IAVI.

אסטרטגיית החיסון ל-HIV כוללת גירוי הגוף לייצר נוגדנים מנטרלים באופן רחב (bnAbs). bnAbs הם בין שחקני המפתח של מערכת החיסון במלחמה ב-HIV, מכיוון שהם יכולים לחסום גרסאות רבות של הנגיף. הבעיה היא ש-bnAbs המיוצרים על ידי גוף האדם הם נדירים. ניסוי ה-IAVI, שהונח בחלקו על ידי שייף, התמקד בהשראת תאי החיסון שיכולים בסופו של דבר להתפתח ל-bnAbs הנכונים שיכולים להגן על תאי מארח מפני זני HIV מרובים. תאי חיסון מקדימים אלה, הידועים כתאים B, זכו לגירוי בעזרת אימונוגן ראשוני – מולקולה מותאמת אישית כדי "להתחיל" את מערכת החיסון ולעורר תגובות מתאי המבשר הנכונים.

אבל הפריימר דורש גם אימונוגנים "בוסטרים" נוספים כדי לשדל את המערכת החיסונית לייצר לא רק תאים מקדימים, אלא bnAbs נחשק מסוג VRC01; סוג נדיר וספציפי של נוגדנים הידועים כמנטרלים יותר מ-90 אחוז מזני HIV מגוונים. יש צורך גם במאיצים לייצור BG18-; מחלקה חשובה נוספת של bnAb הנקשרת לסוכרים בחלבון ה-HIV. זה המקום שבו המחקרים החדשים נכנסים לתמונה: חוקרים פיתחו משטרי חיסונים שיוכלו לקדם את הפרקורסורים של VRC01 או BG18, ולאחר מכן להגביר את המבשרים הללו בהמשך הדרך לקראת הפיכתם ל-bnAbs.

התוצאות הכלולות במאמרים אלה מרגשות מאוד ותומכות עוד יותר באסטרטגיית מיקוד קו הנבט לפיתוח חיסוני HIV ש-IAVI והשותפים שלנו רודפים אחריה. אנו מצפים להמשיך בשיתוף הפעולה שלנו עם Scripps Research ושותפים לקידום מחקר נוסף המבוסס על הממצאים המבטיחים הללו".

מארק פיינברג, MD, PhD, נשיא ומנכ"ל IAVI

מדע פורץ דרך זה מתאפשר על ידי שיתוף פעולה בין מוסדות מדעיים ושותפים למימון. ללא התמיכה המתמשכת והקריטית של קונסורציום Scripps לפיתוח חיסון נגד HIV/איידס (CHAVD), שיתוף הפעולה לגילוי חיסון נגד איידס (CAVD), קרן ביל ומלינדה גייטס ומודרנה (היצרנית של ה-mRNA המשמש במחקרים אלה) , מחקר זה לא היה אפשרי.

פרימה של נוגדנים נדירים

במחקר הראשון, שהתמקד ב-BG18, מדעני מחקר Scripps שיתפו פעולה עם מחברים בכירים שיין קרוטי, PhD, קצין מדעי ראשי במכון לה ג'ולה לאימונולוגיה, ודווין סוק, PhD, לשעבר סגן נשיא, גילוי וחדשנות ב-IAVI. באמצעות אימונוגן תחול, הם פיתחו בעקביות מבשרי BG18 נדירים במיוחד במודל של בעלי חיים מסוג פרא.

כדי לאשר שהם הצליחו לקדם את המבשרים הנכונים, החוקרים התחברו עם אנדרו וורד, דוקטורט, פרופסור לביולוגיה מבנית וחישובית אינטגרטיבית של Scripps Research ומחבר בכיר של המחקר. באמצעות ניתוח מבני cryo-EM, הם אימתו שהנוגדנים אכן היו חלק ממחלקת BG18.

"העובדה ש-priming עבד היטב במקוקים מעידה על כך שיש לו סיכוי טוב להצליח בבני אדם", אומר המחבר הראשון, Jon Steichen, PhD, חוקר מכון במחלקה לאימונולוגיה ומיקרוביולוגיה ב-Scripps Research.

סטייכן היה גם מחבר ראשון במחקר שני, שבו עכברים שונו כדי לייצר תדירות נמוכה של מבשרי BG18. מדעני Scripps Research ו-IAVI, יחד עם צוות הסופר הבכיר שותף Facundo Batista, PhD, מנהל שותף ומנהל מדעי של מכון ראגון של MGH, MIT והרווארד, השתמשו בשיטות פרימינג דומות לאלו ששימשו במאמר הראשון. עם זאת, הבדל עיקרי היה שהפעם, הם גם נתנו אחד משני אימונוגנים חיזוקים באמצעות טכנולוגיית RNA. זה הביא לחיזוק תאי B המותאמים להסתגלות לזהות גרסאות דומות יותר של HIV.

"מחקר זה הראה שאנחנו יכולים להתחיל ללכת עם תאי B לכיוון פיתוח bnAb", מסביר סטייכן.

מטען את מערכת החיסון לפעולה

עבור המחקר השלישי, שייף וצוותו עבדו עם מדענים של IAVI, שבו הם פיתחו מודל עכבר עם אותו אימונוגן ששימש בניסוי הקליני של IAVI ב-2022. זה הביא לעכברים שייצרו תאי B מבשר מסוג VRC01 דומים לאלו שנמצאו באנשים. אבל החוקרים תכננו גם אימונוגן מאיץ חדש כדי להניע את תגובת הנוגדנים לקראת הפיכתו ל-bnAbs מבוגר; הצעד החיוני הבא בסדרת חיסונים רציפה שיכולה להילחם ביעילות ב-HIV. התוצאות: משטר "פריים-בוסט" שיכול להניע תאי B מסוג VRC01 לכיוון פיתוח bnAb.

"הממצאים מראים שאנו מסוגלים לגרום לתגובות הנוגדנים ללכת בכיוון הנכון באמצעות המאיץ ההטרולוגי הזה, שנותן גרסה שונה של החיסון מזו שניתנה בעבר", אומר כריסטופר קוטרל, PhD, מדען צוות בכיר ב-Scripps Research שהיה המחבר הראשון במחקר זה.

הבנת האימונולוגיה

במחקר הרביעי והאחרון, עליו היה קוטרל גם מחבר ראשון, הצוות עבד שוב עם הצוות של בטיסטה במכון ראגון והשתמש באותם אימונוגנים – אבל במודל עכבר אחר שבו הצוות שלו יכול לשלוט בתדירות של מבשרי bnAb ששונו כדי להיות דומים לאלה שנמצאו בבני אדם. זה איפשר לחוקרים לצלול עמוק יותר לתוך האימונולוגיה הקשורה לחיסון נגד HIV על ידי בחינת מרכזי הנבט-; מבנים מיוחדים בגוף המגנים מפני זיהום ויראלי מחדש. מרכזי נבט מספקים לתאי B מקום להגדיל ולבצע מוטציה מהירה של גנים הנוגדנים שלהם, ובסופו של דבר עוזרים למערכת החיסון להילחם בזנים ויראליים.

בנוסף, החוקרים בדקו כיצד מרכזי נבט צוברים מוטציות של HIV לאורך זמן. הם מצאו שמשטר דחיפה ראשוני הגביר את פעילות תאי B מבשרי במרכזי נבט על פני שושלות שונות, מה שעלול להוביל בסופו של דבר לעלייה ב-BnAbs הבשילים בדרגת VRC01.

מה הלאה

בסך הכל, כל ארבעת המסמכים מאשרים ששלב ההכנה להפעלת מבשרי bnAb הנכונים אפשרי כשמדובר בפיתוח חיסון ל-HIV. שלושה מאותם מאמרים מדגימים באופן ספציפי שאפשר גם להנחות מבשרי נוגדנים להפוך ל-bnAbs שיכולים להילחם ב-HIV.

"יחד, הממצאים נותנים לנו ביטחון רב יותר בכך שאנו מסוגלים לקדם קודמים ממספר יעדי bnAb, והם גם מראים שאנו מתחילים ללמוד את הכללים כיצד לקדם את הבשלת הקודמים באמצעות חיזוק הטרולוגי", הוסיף שייף.

בעקבות תוצאות אלו, החוקרים מקדמים שלב 1, ניסויי רפואה ניסיוניים עבור הפרויקטים VRC01 ו-BG18 כאחד. חיסונים שמטרתם להגביר ולהגביר נוגדנים מסוג VRC01 מוערכים עוד בשני ניסויים קליניים המנוהלים על ידי IAVI, IAVI G002 ו-IAVI G003, וחיסון לתגובות ראשוניות מסוג BG18 מוערך ב-HVTN144. מחקרים אלה משתמשים גם בחיסוני חלבון מסייעים (IAVI G001 ו-HVTN144) וגם באספקת mRNA (IAVI G002 ו-G003).

התוצאות של מחקרים אלו ינחה את השלבים הבאים הקריטיים בדרך הגילוי לחיסון נגד HIV.

דילוג לתוכן