כאבי בטן הם סימן ההיכר של הפרעות עיכול רבות, כולל מחלות מעי דלקתיות ותסמונת המעי הרגיז. במאמץ לפתח טיפולים ממוקדים לכאבי מעיים, מדענים גילו אנזים חדש בחיידקי מעיים ומשתמשים בחלקיקים ננו כדי לספק תרופות בתוך תאים.
נכון לעכשיו, אין טיפולים ספציפיים לכאבי מעי, ולעתים קרובות משככי כאבים קיימים אינם מספיקים בניהול תסמינים. תרופות אלה כוללות אופיואידים, NSAID וסטרואידים-גם הם עם תופעות לוואי, שחלקן פוגעות ישירות במערכת העיכול.
בשני מחקרים חדשים שפורסמו ב מארח תאים ומיקרוב וכן המשך האקדמיה הלאומית למדעים ((PNAS), החוקרים התמקדו ב- PAR2קולטן המעורב באיתות כאב שהוכח כממלא תפקיד במחלות במערכת העיכול המסומן על ידי דלקת וכאב. נמצא על רירית המעיים ועל עצבים חושבי כאבים במעיים, par2 מופעל על ידי אנזימים מסוימים הנקראים פרוטאזות ומהווה מטרה מבטיחה לטיפול בכאבי מעיים בדרכים רבות.
בהתמקדות בקולטן זה, מיפינו מסלול בין אנזים חיידקי לכאב וקבענו כיצד לחסום par2 השימוש בננו-חלקיקים-אשר עשויים לעזור לנו לטפל בכאב הקשור בהפרעות עיכול בעתיד. "
נייג'ל בונט, פרופסור ויו"ר המחלקה לפאתוביולוגיה מולקולרית במכללת ניו יורק לרפואת שיניים וחבר סגל במרכז לחקר הכאב של ניו יורק
אנזים חיידקי חדש לגמרי כווסת לכאב
דיסביוזה, או חוסר איזון בהרכב החיידקים במעיים, הוא גורם בסיסי במחלות עיכול רבות. מדענים מעוניינים יותר ויותר כיצד ניתן להשתמש בטיפולים ממוקדים במיקרוביומה, כולל פרוביוטיקה, כדי להחזיר את האיזון הזה בין חיידקים טובים ורעים.
חיידקים במעיים מייצרים מגוון של חומצות אמינו ומטבוליטים קטנים אחרים כדי לתקשר עם שאר הגוף. מתיו בוגיו, פרופסור לפתולוגיה, מיקרוביולוגיה ואימונולוגיה בבית הספר לרפואה באוניברסיטת סטנפורד, רצה להבין אם חיידקים מתקשרים גם על ידי הפקת פרוטאזות והאם אנזימים אלה מווסתים את PAR2 פעילות ועשויה להיות גורם המניע כאב.
באמצעות ספרייה גדולה של זנים אנושיים של חיידקים שנמצאו במעיים, בוגיו ועמיתיו בדקו כל זן כדי לבדוק אם הם ייצרו אנזימים שיצליחו ומפעילים par2ו באופן מפתיע, יותר מ- 50 חיידקים מופרשים אנזימים שנצמדו pare2ו
החוקרים שזורים באנזים לא ידוע בעבר המיוצר על ידי חיידק בצורת מוט שנקרא Bacteroides fragilis ((B. Fragilis) הייתה זו פעילות חזקה במיוחד. B. Fragilis בדרך כלל נמצא במעי הגס האנושי, אך ישנן עדויות לכך שזה עשוי לתרום למחלות מעי דלקתיות.
"B. Fragilis פתוגן שינה מסוגים שונים. זה אורגניזם שיכול להסתובב במעיים מבלי לגרום נזק, אך בתנאים מסוימים זה יכול לגרום לבעיות. אחת הדרכים שהיא עשויה לעשות זאת היא באמצעות ויסות אותות שהוא שולח למארח ", אמר בוגיו.
בשיתוף עם בונט, בוגיו קבע כי האנזים המיוצר על ידי B. Fragilis גוזל סעיף2 להפעלת הקולטן. במחקרים נוספים בתאים ובעכברים, החוקרים השוו רגיל B. Fragilis חיידקים וגרסה שונה של החיידקים בהם הוסרה האנזים. הם גילו שהפרוטאז המיוצר על ידי B. Fragilis חיידקים נוירונים נרגשים המגלים ומעבירים כאב, שיבשו את מחסום המעי והפעילו דלקת וכאב במעי הגס.
"התוצאות היו שחור לבן: אם הפרוטאז היה קיים, היה איתות כאב, ואם הפרוטאז לא היה קיים, לא היה איתות כאב. המחקר שלנו מזהה ציר חדש של תקשורת בין חיידקי הבטן למארח שיש לו השלכות על האופן בו תסמינים עשויים להיות מופעלים במחלת מעי דלקתית", אמר בוגיאו.
"הייתה עבודה רבה לתיאור שינויים במיקרוביומה שיכולים להיות קשורים למחלות, אך מחקר זה הוא בין הראשונים לבחון את תפקיד הפרוטאזות במסלול זה", הוסיף בונט.
החוקרים, שפרסמו לאחרונה ממצאים אלה ב מארח תאים ומיקרובראו את החדש שהתגלה B. Fragilis אנזים כמטרה פוטנציאלית לטיפול בהפרעות עיכול כואבות על ידי עיכוב האנזים הספציפי והשבית מסלול האיתות שלו.
באמצעות חלקיקים ננו כדי להגיע למטרה נעה
במחקר נפרד ב PNASהחוקרים ביקשו לנצל התנהגות ידועה של PAR2: כאשר הקולטן מופעל, הוא עובר משטח התאים המצפים את הבטן לתאים בתוך התאים הנקראים אנדוזומים. הקולטן ממשיך לתפקד בתוך אנדוזומים ומייצר דלקת וכאב על ידי איתות תאי עצב ויצירת פערים במחסום המגן של תאים המצפים את המעיים.
"אם הקולטן הזה יפנמה ואותות מתאים אלה, עלינו לפתח אסטרטגיית מסירת תרופות שתמקד את הקולטן בתוך התאים", אמר בונט.
כדי להכניס תרופה לאנדוזומים, החוקרים פנו אל חלקיקים ננו-רכבים זעירים וכדוריים שיכולים להכיל תרופות ולהכניס אותם בקלות לתאים. חלקיקים ננו משמשים לכיוון מדויק של תרופות למופע, וממוקדות לגידולים בטיפול בסרטן תוך חסכון ברקמות בריאות-מה שממזער את תופעות הלוואי ואת כמות התרופה הדרושה. גישה זו עשויה להועיל במיוחד בהפרעות עיכול, מכיוון שננו -חלקיקים יכולים לשלוח תרופות לקיר הבטן מבלי להתפשט לאזורים אחרים בגוף.
כדי לבדוק גישה זו, החוקרים השתמשו בתרופה ניסיונית בשם AZ3451 החוסמת את PAR2ו הם עטפו את AZ3451 בשני סוגים שונים של חלקיקים ננו -חלקיקים הממוקדים לשני האתרים העיקריים של איתות הקולטנים המניעים כאבי בטן: תאי אפיתל המצפים את המעי ותאי העצבים. חלקיקי הננו היו מהונדסים כדי לשחרר את התרופה לאט לאט במשך מספר ימים.
"שחרור מתמשך זה בדיוק מה שאתה רוצה למחלה כרונית", אמר בונט.
במחקרים סלולריים הם מצאו כי התרופה המועברת על ידי ננו-חלקיקים הייתה יעילה בהרבה לעיכוב איתות של PAR2 בתאי אפיתל ועצבים בהשוואה לתרופה בפני עצמה. במחקרים נוספים על עכברים עם מחלות מעי דלקתיות, העניקו לחלקיקי הננו של העכברים המכילים AZ3451 התנהגויות דמויי כאב, ואילו התרופה בלבד לא הייתה יעילה ברובה.
"השימוש בחלקיקים ננו למסירת תרופות מדגים גישה ממוקדת מדויקת. חלקיקים אלה מופנים בדיוק לא רק לתא מסוים, אלא לתא מסוים בתא ולקולטן מסוים בתא", אמר בונט.
בנוסף לבונט ובוגיו, מחברי ה מארח תאים ומיקרוב המחקר כולל את מרקוס לקמאייר וניאב שאקיל מפרידריך-שילר-אוניברסיטת ג'נה; Rocco Latorre, Dane Jensen, Scott Thomas, Deepak Saxena, Yatendra Mulpuri, David Poolman, Paz Duran de Haro, Brian Schmidt, Néstor Jiménez-vargas, and Fangxi Xu ממכללת NYU לתפוקה; קריסטינה בלזקובה ולורה קלר מאוניברסיטת סטנפורד; וחנה ווד, דייוויד ריד ואלן לומקס מאוניברסיטת קווין. העבודות נתמכה על ידי המוסדות הלאומיים לבריאות (R01 DK130293, R01 NS125413, 1S10OD030473), טאקדה פרמצבטיקה, דויטשה פורשונגסגמינשפט ואוניברסיטת סטנפורד.
מחברים נוספים של PNAS המחקר כולל את שבון טנג, רוקו לטה, פארקר לואיס, רייצ'ל פולארד, קלואי פיצ'ר, גוקול תניגה, טרייסי צ'יו, פז דוראן דה הרו, ניסטור ג'ימיז-ורגאס, נאתלי פינקרטון, בריאן שמידט ודינאן ג'נסן; Divya Bhansali ו- Kam Leong מאוניברסיטת קולומביה; אבי מוצ'רניאק וסטיבן ואנר מאוניברסיטת קווין; ומייקל גספרי מאוניברסיטת ווייק יער. מחקר זה נתמך על ידי ה- NIH (R01NS102722, R01DK118971, RM1DE026806, R01DE029951, RM1DE033491, R01DK130293, 5R01NS125413), מחלקת ההגנה של ארה"ב (W811, W811, W81831, W81XWH, W81XWH, W81XWH1131, W81131, W81131, W81013 (W81431, W81XWH2210239) וטקדה פרמצבטיקה.
