כאשר כמות הכולסטרול בדם גבוהה מדי, עלולה להתפתח היפר -כולסטרולמיה, ולגרום נזק קשה לעורקים ולבריאות לב וכלי דם. כעת, מחקר שהובל על ידי אוניברסיטת ברצלונה ואוניברסיטת אורגון מציג כלי טיפולי חדש המסוגל להסדיר את רמות הכולסטרול בדם ובכך פותח נקודות מבט חדשות במאבק בטרשת עורקים הנגרמת כתוצאה מהצטברות לוחות שומנים בדפנות העורק.
באופן ספציפי, הצוות תכנן אסטרטגיה לעיכוב הביטוי של PCSK9, חלבון הממלא תפקיד מכריע במודולציה של רמות הפלזמה של כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL-C). השיטה החדשה, המבוססת על שימוש במולקולות המכונות סיכות שיער פוליפורין (PPRH), מאפשרת את ספיגת הכולסטרול על ידי תאים ומונעת אותה להצטבר בעורקים מבלי לגרום לתופעות הלוואי של התרופה המבוססת על סטטין הנפוצה ביותר.
העיתון, שפורסם בכתב העת פרמקולוגיה ביוכימיתהובילו המומחים קרלס ג'יי סיודאד וורניקה נואה, פרופסורים בפקולטה לרוקחות ומדעי המזון של UB ובמכון למדעי הננו וננו -טכנולוגיה (IN2UB), בשיתוף עם נאתלי פמיר, מאוניברסיטת אורגון בפורטלנד (ארצות הברית). המחקר נתמך על ידי פרויקטים של משרד המדע, החדשנות והאוניברסיטאות (Micinn) והמכונים הלאומיים לבריאות (NIH) של ארצות הברית.
סיכות שיער פוליפורין לעיכוב ביטוי PCSK9
PCSK9 (חלבון המירטאז תת -טיליסין/קקסין סוג 9) הוא אנזים שהופיע בעשור האחרון כמטרה טיפולית להפחתת מחלות לב וכלי דם ושיפור חילוף החומרים בשומנים. חלבון זה נקשר באופן סלקטיבי ותחרותי לקולטן הסלולרי עצמו. לפיכך, PCSK9 מקטין את מספר קולטני ה- LDL הזמינים על תאים, מה שמגדיל את רמת הכולסטרול הקשור ב- LDL בפלזמת הדם ובסופו של דבר גורמת להיפר-כולסטרולמיה.
המתודולוגיה החדשה מבוססת על היכולת של סיכות שיער פוליפורין (PPRHS) להפסיק באופן ספציפי את שעתוק הגנים.
במקרה זה, PPRHs יכולים לעכב את הביטוי של PCSK9 גן, ובכך מגדיל את רמות הקולטן LDLR וקידום ספיגת הכולסטרול בתאים. כתוצאה מכך, מחזור רמות הכולסטרול והסיכון לטרשת עורקים פוחתות.
PPRHs הם אוליגונוקלאוטידים, מולקולות DNA חד-גדילות פשוטות שיש להן זיקה גבוהה ל- DNA ספציפי וגם רצפי RNA. המחקר מגלה לראשונה כיצד סיכות שיער פוליפורין – HPE9 ו- HPE12 – מורידות RNA PCSK9 RNA וחלבון ומגדילות את רמות ה- LDLR.
באופן ספציפי, אחת מהזרועות של כל שרשרת של פוליפורינים HPE9 ו- HPE12 נקשרת ספציפית לרצפי פוליפירימידין של אקסונים 9 ו 12 של PCSK9, בהתאמה, באמצעות קשרי ווטסון-קריק. "
פרופסור קרלס ג'יי סיודאד, המחלקה לביוכימיה ופיזיולוגיה, אוניברסיטת ברצלונה
כריכה זו מעכבת שעתוק גנים ואת הפעולה של פולימראז RNA או קשירת גורמי שעתוק.
הטכניקה הטיפולית החדשה קיבלה תוקף in vivo בעכברים מהונדסים המבטאים את האדם PCSK9 גֵן. "התוצאות מראות כי גם HPE9 וגם HPE12 יעילים מאוד בתאי HEPG2. HPE12 מקטין את רמות ה- RNA של PCSK9 ב- 74% ורמות חלבון ב- 87%. במקרה של עכברים מהונדסים, הזרקה יחידה של HPE12 מפחיתה את רמות ה- PCSK9 של 50% על פי 47%.
אוליגונוקלאוטידים טיפוליים כחלופה לסטטינים
מכיוון ש- PCSK9 הוגדר כמטרה משמעותית בטיפול בהורדת כולסטרול בפלזמה, כמה גישות טיפוליות תוכננו כדי להוריד או לחסום את פעולתו. לדוגמה, השתקת גנים עם siRNAs, אוליגונוקלאוטידים אנטי -סנס או טכניקת ה- CRISPR. בפרט, allisiran, סוכן siRNA נגד PCSK9, והנוגדנים המונוקלוניים כמו Evolocumab ו- Alirocumab בולטים.
"PPRHs, במיוחד HPE12, הם אוליגונוקלאוטידים טיפוליים בעלי יתרונות רבים, כולל עלות נמוכה של סינתזה, יציבות וחוסר חיסון. בנוסף, גישה זו מבוססת PPRH נגד PCSK9 לא תוביל לתופעות לוואי כמו המופלאים הקשורים לטיפול בסטטינה", המומחים מסכמים.
