גישה חדשה רותמת את המנגנון של הגידול עצמו לייצור מולקולות ממריצות מערכת החיסון

על ידי גירוי תאים סרטניים לייצר מולקולה המפעילה מסלול איתות בתאי חיסון סמוכים, חוקרי MIT מצאו דרך לאלץ גידולים להפעיל את ההרס שלהם.

הפעלת מסלול האיתות הזה, המכונה מסלול cGAS-STING, עבד אפילו טוב יותר בשילוב עם תרופות אימונותרפיות קיימות הידועות כמעכבי חסימת נקודות ביקורת, במחקר על עכברים. הטיפול הכפול הזה הצליח לשלוט בצמיחת הגידול.

החוקרים הפעילו את מסלול cGAS-STING בתאי מערכת החיסון באמצעות RNA שליח המועבר לתאי סרטן. גישה זו עשויה למנוע את תופעות הלוואי של מתן מינונים גדולים של מפעיל STING, ומנצלת תהליך טבעי בגוף. זה יכול להקל על פיתוח טיפול לשימוש בחולים, אומרים החוקרים.

"הגישה שלנו רותמת את המנגנון של הגידול עצמו לייצור מולקולות מעוררות מערכת החיסון, ויוצרות תגובה אנטי-גידולית רבת עוצמה", אומרת נטלי ארצי, מדענית מחקר ראשית במכון להנדסה רפואית ומדעים של MIT, פרופסור חבר לרפואה בבית הספר לרפואה בהרווארד, חברת סגל מרכזית במכון Wyssed for Engineering ב-Harvard והמחברת הבכירה של Inspiration ביולוגית.

"על ידי הגדלת רמות cGAS בתוך תאי סרטן, אנו יכולים לשפר את יעילות האספקה ​​- בהשוואה למיקוד בתאי החיסון הנדירים יותר במיקרו-סביבה של הגידול – ולעורר את הייצור הטבעי של cGAMP, אשר לאחר מכן מפעיל את תאי החיסון באופן מקומי", היא אומרת. "אסטרטגיה זו לא רק מחזקת חסינות נגד גידולים, אלא גם מפחיתה את הרעילות הקשורה באספקה ​​ישירה של אגוניסט STING, ומקרבת אותנו לטיפולים אימונותרפיים בטוחים ויעילים יותר לסרטן."

אלכסנדר קרייר, חוקר אורח ב-IMES, הוא המחבר הראשי של המאמר, המופיע השבוע ב- הליכים של האקדמיה הלאומית למדעים.

הפעלה חיסונית

STING (קיצור של מעורר של גנים אינטרפרון) הוא חלבון שעוזר לעורר תגובות חיסוניות. כאשר STING מופעל, הוא מפעיל מסלול שמתחיל ייצור של אינטרפרונים מסוג 1, שהם ציטוקינים הממריצים תאי חיסון.

קבוצות מחקר רבות, כולל ארצי, בדקו את האפשרות לעורר באופן מלאכותי את המסלול הזה באמצעות מולקולות הנקראות STING agonists, שיכולות לעזור לתאי החיסון לזהות ולתקוף תאי גידול. גישה זו עבדה היטב במודלים של בעלי חיים, אך הייתה לה הצלחה מוגבלת בניסויים קליניים, בין השאר משום שהמינונים הנדרשים עלולים לגרום לתופעות לוואי מזיקות.

תוך כדי עבודה על פרויקט שבוחן דרכים חדשות לספק אגוניסטים של STING, קרייר הסתקרן כאשר למד מעבודות קודמות שתאי סרטן יכולים לייצר מפעיל STING המכונה cGAMP. לאחר מכן התאים מפרישים cGAMP, שיכול להפעיל תאי חיסון קרובים.

חלק מהפילוסופיה המדעית שלי היא שאני מאוד נהנה להשתמש בתהליכים אנדוגניים שכבר יש לגוף, ולנסות לנצל אותם בהקשר קצת אחר. האבולוציה עשתה את כל העבודה הקשה. אנחנו רק צריכים להבין איך דוחפים את זה לכיוון אחר. ברגע שראיתי שתאי סרטן מייצרים את המולקולה הזו, חשבתי: אולי יש דרך לקחת את התהליך הזה ולהטעין אותו".

אלכסנדר קרייר, חוקר אורח ב-IMES, המחבר הראשי של המאמר

בתוך תאים, ייצור cGAMP מזורז על ידי אנזים הנקרא cGAS. כדי לגרום לתאי גידול להפעיל STING בתאי מערכת החיסון, החוקרים המציאו דרך להעביר RNA שליח המקודד cGAS. כאשר אנזים זה מזהה DNA דו-גדילי בגוף התא, מה שיכול להיות סימן לזיהום או לנזק שנגרם מסרטן, הוא מתחיל לייצר cGAMP.

"מקרה שתאים סרטניים, בגלל שהם מתחלקים כל כך מהר ולא מדויקים במיוחד, נוטים להיות בעלי יותר שברי DNA דו-גדילי מאשר תאים בריאים", אומר קרייר.

לאחר מכן תאי הגידול משחררים cGAMP למיקרו-סביבה של הגידול, שם ניתן לקלוט אותו על ידי תאי חיסון שכנים ולהפעיל את מסלול STING שלהם.

מיקוד לגידולים

באמצעות מודל עכבר של מלנומה, החוקרים העריכו את הפוטנציאל של האסטרטגיה החדשה שלהם להרוג תאים סרטניים. הם הזריקו mRNA המקודד ל-cGAS, מכוסה בננו-חלקיקי שומנים, לגידולים. קבוצה אחת של עכברים קיבלה את הטיפול הזה לבד, בעוד שאחרת קיבלה מעכב חסימת מחסום, ושלישית קיבלה את שני הטיפולים.

ניתנים בפני עצמם, cGAS ומעכבי המחסום האטו כל אחד את צמיחת הגידול באופן משמעותי. עם זאת, התוצאות הטובות ביותר נראו בעכברים שקיבלו את שני הטיפולים. בקבוצה זו, גידולים הושמדו לחלוטין ב-30 אחוז מהעכברים, בעוד שאף אחד מהגידולים לא הוסר במלואו בקבוצות שקיבלו טיפול אחד בלבד.

ניתוח של התגובה החיסונית הראה שהטיפול ב-mRNA עורר ייצור של אינטרפרון כמו גם מולקולות איתות חיסוניות רבות אחרות. הופעלו מגוון תאי חיסון, כולל מקרופאגים ותאים דנדריטים. תאים אלה עוזרים לעורר תאי T, אשר יכולים לאחר מכן להרוס תאים סרטניים.

החוקרים הצליחו לעורר את התגובות הללו עם מנה קטנה בלבד של cGAMP המיוצר על ידי תאים סרטניים, מה שיכול לעזור להתגבר על אחד המכשולים הפוטנציאליים לשימוש ב-cGAMP בעצמו כטיפול: מינונים גדולים נדרשים כדי לעורר תגובה חיסונית, ומינונים אלה יכולים להוביל לדלקת נרחבת, נזק לרקמות ותגובות אוטואימוניות. כאשר מוזרק לבד, cGAMP נוטה להתפשט בגוף ומתפנה במהירות מהגידול, בעוד שבמחקר זה, ננו-חלקיקי ה-mRNA וה-cGAMP נשארו באתר הגידול.

"תופעות הלוואי של מחלקה זו של מולקולות יכולות להיות די חמורות, ואחד היתרונות הפוטנציאליים של הגישה שלנו הוא שאתה יכול לשנות רעילות כלשהי שאתה עשוי לראות אם אתה נותן את המולקולות החופשיות", אומר קרייר.

החוקרים מקווים כעת לעבוד על התאמת מערכת הלידה כך שניתן יהיה להינתן כזריקה מערכתית, במקום להזריק לגידול. הם גם מתכננים לבדוק את הטיפול ב-mRNA בשילוב עם תרופות כימותרפיות או הקרנות הפוגעות ב-DNA, מה שעלול להפוך את הטיפול ליעיל עוד יותר מכיוון שיכול להיות אפילו יותר DNA דו-גדילי זמין שיעזור להפעיל את הסינתזה של cGAMP.