חוקרים מאוניברסיטת גתה, אוניברסיטת יוהנס גוטנברג מיינץ ואוניברסיטת קיל מגלים שיטה אפשרית למניעת אגרגטים של חלבון – פרויקט המחקר של Proxidrugs Proxidrugs.
אם החלבון TDP-43 פגום בתא עצב הוא יכול ליצור אגרגטים נוירוטוקסיים, שהם הגורם למחלה הניוונית הנוירו-ניוונית טרשת לרוחב אמיוטרופית (ALS). תאי עצב נפגעים גם על ידי TDP-43 בדמנציה של אלצהיימר. צוות מחקר בראשות אוניברסיטת גתה הצליח כעת למנוע אגרגטים אלה על ידי מניפולציה של החלבון כך שהוא יועבר למערכת התיקונים של התא עצמו. המחקר בוצע כחלק מקרני ה- Fluster4Future. האשכול חוקר סוג חדש של תרופות המתכנות מחדש מערכות סלולריות כדי להפוך חלבונים רלוונטיים למחלות למזיקים.
2500 מקרים חדשים של טרשת טרשת לרוחב אמיוטרופית מאובחנים מדי שנה, מה שהופך אותה למחלה נדירה יחסית אך קשה מאוד במערכת העצבים. תרופה עדיין לא אפשרית. ALS הורסת לאט את הנוירונים המוטוריים במוח וחוט השדרה האחראים על בקרת שרירים מרצון. התוצאה היא שיתוק שרירים מתקדם, ומותירה חולים רבים תלויים בכיסא גלגלים. ככל שהמחלה מתקדמת, אנשים מתקשים יותר ויותר לדבר, לבלוע ולנשום.
ב- ALS, אגרגטים חלבונים מסיסים בצורה לא טובה מצטברים בנוירונים מוטוריים. בין חלבונים אחרים, אגרגטים אלה מורכבים מ- TDP-43, הממלא תפקידים קריטיים שונים במטבוליזם RNA סלולרי. בעוד בתאים בריאים TDP-43 נמצא בעיקר בצורה מסיסה בגרעין התא, בקרב חולי ALS הוא נוצר אגרגטים מסיסים בצורה לא טובה המצטברים בעיקר מחוץ לגרעין התא. המשמעות היא ש- TDP-43 מאבד את הפונקציונליות שלה, כמו גם בסופו של דבר מוביל למותם של הנוירונים המוטוריים.
כחלק ממוצרי ה- Proxid של האשכול 4-Future הממומן על ידי משרד החינוך והמחקר הפדרלי (גרמניה), חוקרים מאוניברסיטאות פרנקפורט, מיינץ וקיל גילו כעת דרך למנוע הקמת תוקפנים TDP-43 מזיקים בתאים מתורבתים. לשם כך, מדענים בראשות קריסטינה וגנר, ד"ר ג'אן קייטן-שמיץ ופרופ 'סטפן מולר מהמכון לביוכימיה II באוניברסיטת גתה חשפו תאים לחשוף, למשל על ידי הגדלת הטמפרטורה או שימוש בחומר כימי. כתוצאה מכך, חלק מה- TDP-43 שוחרר מגרעין התא לציטוזול, שם הוא צבר בגרגירי לחץ כביכול.
היווצרות גרגרי לחץ כאלה היא תהליך רגיל ומשרתת את התא כמרחב מגן זמני לחלבונים כך שהם יהיו זמינים מייד לתא ברגע שהלחץ שכך. עם זאת, אם TDP-43 מוטציה, כפי שהיא בתאים של חולי ALS רבים, גרגרי הלחץ נמשכים, מתמצקים יותר ויותר ובסופו של דבר פוגעים בנוירונים. "
ד"ר ג'אן קייטן-שמיץ
המדענים מנעו בהצלחה את TDP-43 להשאיר את גרעין התא בלחץ על ידי קישורו ל"סיוע בצד הדרך "של התא-חלבון בשם סומו-שהפנה את TDP-43 ל"מכונאי" סלולרי, הגופים הגרעיניים שנקראו. "כתוצאה מכך, TDP -43 נותר מסיס, והגופים הגרעיניים – כמו מכונאי – מבטיחים כי צורות מזיקות של TDP -43 משוחזרות או מחוברות על ידי מערכת המיחזור הסלולרי", אומרת קריסטינה וגנר, מחברת ראשונה של המחקר. לפיכך, ימנע ממצב חלבון בלתי מסיס כי נזק או אפילו להרוג תאים ימנע מלהיווצר מלכתחילה.
צוות החוקרים מחפש כעת מועמדים לתרופות עתידיות בצורה של תרכובות כימיות המפגשים את SUMO ו- TDP-43. החוקר הראשי של פרוקסידגוסים, מולר, מסביר: "ניסויי תרבות התאים שלנו מספקים הוכחה ראשונה של עקרון: מסלול זה יכול לעזור לתאים להגביל את אגרגטים של TDP-43 של TDP-43. גם אם הדרך לפיתוח תרופה אפשרית, היא עדיין ארוכה מאוד, כדאי בהחלט להמשיך בגישה זו. דמנציה פרונטוטמפורלית (FTD) ובמחצית מכל חולי האלצהיימר. "
