בהתבסס על יותר משני עשורים של מחקר, מחקר שנערך על ידי מדעי המוח MIT במכון PICOWER ללימוד וזיכרון מדווח על דרך חדשה לטיפול בפתולוגיה ותסמינים של תסמונת X שברירית, ההפרעה הנפוצה ביותר בהספקטרום האוטיזם. הצוות הראה כי הגדלת סוג חדשני של איתות עצביים הפחיתה את סימני ההיכר של X שבריריים במודלים של עכברים של ההפרעה.
הגישה החדשה המתוארת ב דוחות תאים עובד על ידי מיקוד של תת יחידה מולקולרית ספציפית של קולטני "NMDA" שגילו ממלא תפקיד מפתח באופן בו נוירונים מסננים חלבונים לוויסות הקשרים שלהם, או "סינפסות", עם נוירונים אחרים במעגלי מוח. המדענים הראו כי בעכברי מודל X שבריריים, הגדלת פעילות הקולטן גרמה לנוירונים באזור ההיפוקמפוס במוח כדי להגביר את האיתות המולקולרי שדיכא את סינתזת החלבון המופרז בתפזורת, מה שהוביל לשיפורי מפתח אחרים.
קביעת הטבלה
אחד הדברים שמצליחים הכי מספקים במחקר זה הוא שקטעי הפאזל משתלבים כל כך יפה במה שעבר לפני כן. "
מארק בר, לומד סופר בכיר, פרופסור PICower במחלקת המוח והמדעי הקוגניטיביים של MIT
הפוסט -דוק לשעבר סטפני בארנס, כיום מרצה באוניברסיטת גלזגו, הוא הסופר הראשי של המחקר.
המעבדה של דוב בוחנת כיצד נוירונים עורכים ללא הרף את קשרי המעגל שלהם, תהליך שנקרא "פלסטיות סינפטית" שלדעת המדענים עומד בבסיס יכולתו של המוח להסתגל לחוויה וליצור זיכרונות ועיבוד. מחקרים אלה הובילו לשתי תגליות שקבעו את הטבלה למקדמה החדשה שפורסמה. בשנת 2011, המעבדה של בר הראה כי X שביר והפרעת אוטיזם אחרת, טרשת פקעת (TSC), ייצגו שני קצוות של רצף של סוג של סינתזת חלבון באותם נוירונים. ב- X שביר היה יותר מדי. ב- TSC היה מעט מדי. כאשר חברי המעבדה חצו עכברי X ו- TSC שבריריים, למעשה, צאצאיהם התבררו בריאים כאשר המוטציות של כל הפרעה למעשה ביטלו זה את זה.
לאחרונה, המעבדה של באר הראתה דיכוטומיה שונה. זה מכבר מובן מעבודתם הזרעית בשנות התשעים כי זרימת יוני הסידן באמצעות קולטן NMDA יכולה לעורר סוג של פלסטיות סינפטית המכונה "דיכאון לטווח הארוך" (LTD). אולם בשנת 2020 הם מצאו כי מצב נוסף של איתות על ידי הקולטן-אחד שלא נדרש לסינתזת חלבון שונו זרימת יונים בנוירון וגרם להתכווצות פיזית של מבני "עמוד השדרה" הדנדריטים סינפסות דיור.
עבור Bear ו- Barnes מחקרים אלה העלו את הסיכוי שאם הם היו יכולים להצביע על האופן בו קולטני ה- NMDA משפיעים על סינתזת החלבון הם עשויים לזהות מנגנון חדש שניתן לתמרן באופן טיפולי כדי לטפל בתסמינים X (ואולי אולי טרשת פקעת). זו תהיה התקדמות חשובה להשלמת המעבדה של דובי העבודה המתמשכת כדי לתקן רמות סינתזת חלבון X שבריריות באמצעות קולטן אחר בשם MGLUR5.
ניתוח קולטנים
במחקר החדש הצוות של Bear and Barnes החליטו להשתמש בהשפעה הלא-יונית על הצטמקות עמוד השדרה כקריאה לניתוח האופן בו NMDARs מאותתים על סינתזת חלבון לפלסטיות סינפטית בנוירונים בהיפוקמפוס. הם שיערו כי הדיכוטומיה של ההשפעות היוניות על התפקוד הסינפטי ועל השפעות לא יוניות על מבנה עמוד השדרה עשויה לנבוע מנוכחותם של שני רכיבים מובחנים של קולטני NMDAR: "יחידות משנה" הנקראות Glun2A ו- Glun2B. כדי לבדוק זאת, הם השתמשו במניפולציות גנטיות כדי להפיל כל אחת מיחידות המשנה. כשעשו זאת, הם גילו כי דחיקת "2A" או "2B" יכולה לחסל את LTD, אלא שרק דופק 2B השפיע על גודל עמוד השדרה. ניסויים נוספים הבהירו כי 2A ו- 2B נדרשים ל- LTD, אך הצטמקות עמוד השדרה תלויה אך ורק בתת היחידה 2B.
המשימה הבאה הייתה לפתור את האופן שבו אותות יחידת המשנה 2B מסמכים את התכווצות עמוד השדרה. אפשרות מבטיחה הייתה חלק מתת היחידה הנקראת "התחום הקרבוקסימינלי" או CTD. אז בניסוי חדש דוב וברנס ניצלו עכבר שהונדס גנטית על ידי חוקרים מאוניברסיטת אדינבורו כך שניתן היה להחליף זה את זה את ה- CTDs 2A ו- 2B זה עם זה. תוצאה מספרת הייתה שכאשר תת היחידה 2B חסרה את ה- CTD הנכון שלה, ההשפעה על מבנה עמוד השדרה נעלמה. התוצאה אישרה כי יחידת המשנה של 2B אותות עמוד השדרה הצטמצם באמצעות ה- CTD שלה.
תוצאה נוספת של החלפת ה- CTD של יחידת המשנה 2B הייתה עלייה בסינתזת חלבון בתפזורת שדומה לממצאים ב- X שברירי. להפך, הגברת האיתות הלא-יוני דרך סינתזת החלבון בתפזורת המודחקת בתוכו 2B, מזכירה את ה- TSC.
טיפול ב- X שביר
הממצאים מצביעים על כך שהממצאים הצביעו על כך שהגברת איתות דרך יחידת המשנה 2B עשויה, כמו להציג את המוטציה הגורמת ל- TSC, היבטי הצלה של X שברירי.
אכן כאשר המדענים החליפו את ה- CTD תת -יחידה 2B של קולטן NMDA בעכברים מודלים X שבריריים, הם מצאו תיקון של לא רק את סינתזת החלבון המופרז בתפזורת, אלא גם שינו את הפלסטיות הסינפטית, והגברת ההתרגשות החשמלית שהם סימני ההיכר של המחלה. כדי לבדוק אם טיפול שממקד לקולטני ה- NMDA עשוי להיות יעיל ב- X שביר, הם ניסו תרופה ניסיונית בשם Glyx-13. תרופה זו נקשרת לתת -יחידה 2B של קולטני NMDA כדי להגדיל את האיתות. החוקרים מצאו כי טיפול זה יכול גם לנרמל את סינתזת החלבון ולהפחית התקפים הנגרמים על ידי צליל בעכברי ה- X השבריריים.
הצוות משער כעת, בהתבסס על מחקר קודם אחר במעבדה, כי ההשפעה המועילה לעכברי X שבריריים של איתות ה- CTD של יחידת המשנה 2B היא שהיא מעבירה את מאזן הסינתזה של חלבון מתרגום יעיל מדי של RNAs קצרים מסנגרים קצרים (מה שמוביל לסינתזת חלבון בתפזורת מוגזמת) לעבר תרגום יעילות נמוכה יותר של RNAs Messenger ארוכים יותר.
דוב אמר שהוא לא יודע מהם הסיכויים עבור Glyx-13 כתרופה קלינית, אך הוא ציין כי יש כמה תרופות בהתפתחות הקלינית שממוקדת באופן ספציפי את יחידת המשנה 2B של קולטני NMDA.
בנוסף לבר וברנס, המחברים האחרים של המחקר הם אורורה תומזו, פיטר פיני, מקס היינרייך, ארנולד היינן, נובורו קומיאמה, סת 'גרנט, פרנק מניטי ואמילי אוסטרוויל.
קרן Fraxa, מכון פיקאואר ללמידה וזיכרון, קרן החופש ביחד והמכונים הלאומיים לבריאות מימנו את המחקר.
