כאשר תאים סרטניים גדלים, הם שואבים תוצרי לוואי מטבוליים כגון חומצה לקטית אל המיקרו-סביבה של הגידול. תאי T מותשים -; אשר איבדו את הלחימה בסרטן -; לצרוך חומצה לקטית זו, אשר גוזלת עוד יותר את האנרגיה שלהם, על פי מחקר חדש מאוניברסיטת פיטסבורג ו-UPMC Hillman Cancer Center.
כאשר החוקרים חסמו את החלבון המייבא חומצת חלב לתאים, תאי T מותשים זכו לחיים חדשים, מה שהוביל לשיפור בקרת הגידול במודלים של סרטן עכברים. הממצאים מתפרסמים היום ב אימונולוגיה של הטבע.
חסימת גישה למטבוליטים מעכבים היא גישה חדשה לחלוטין לאופן שבו אנו יכולים להמריץ את המערכת החיסונית. לעתים קרובות אנו חושבים על תאי T מותשים שהם חסרי תועלת, אבל המחקר הזה מראה שאנחנו יכולים למעשה להוציא מיץ מהתאים האלה על ידי חסימת השפעות שליליות של המיקרו-סביבה של הגידול."
גרג דלגופה, Ph.D. סופר בכיר, פרופסור לאימונולוגיה בפיט ומנהל המרכז למיקרו-סביבה גידולים ב-UPMC הילמן
כאשר הם נחשפים ללא הרף לגידולים, תאי T הופכים פחות יעילים בהדרגה עקב ביטוי של קולטנים קוינביטוריים הפועלים כמו בלמים. תאי T מותשים של אבות, שעדיין שומרים על פונקציה מסוימת של הרג סרטן, יכולים להידרדר עוד יותר למצב תשוש סופני. רוב הטיפולים האימונותרפיים, לרבות תרופות מעכבי המחסום אנטי-PD1 ואנטי-CTLA4, מנסות לשחרר את הבלמים הללו על ידי חסימת קולטנים קוינאיביטוריים.
"מעכבי מחסום, שהם כלי הנשק העיקריים בארסנל האימונותרפיה שלנו, הצליחו להפליא עבור חלק מהחולים עם סוגי סרטן מסוימים, אבל היו גם הרבה כשלים, והם לא היו מחליפים המשחקים שציפינו להם בסוגי סרטן רבים." אמר דלגופה. "יש רק כל כך הרבה שאתה יכול לעשות על ידי הורדת הרגל מהבלם."
בחיפוש אחר דרכים חדשות להזניק תאי T עייפים, דלגופה והסופר הראשון רונאל פרלטה, Ph.D., עמית בתר-דוקטורט במעבדה של דלגוף, התחילו בהתבוננות במשפחה של חלבונים הנקראים נשאים מומסים, שמעבירים חומרים מזינים לתאים.
"תאי T מותשים נחקרו בהרחבה במונחים של מה שהם כבר לא יכולים לעשות", אמר פרלטה. "אבל מה לַעֲשׂוֹת תאי T מותשים עושים? מה הם אוכלים? לאילו רכיבי תזונה יש להם גישה? שאלות אלו היו נקודת המוצא של המחקר שלנו".
Peralta מצא כי נשא מומס בשם MCT11, המייבא חומצת חלב, גדל באופן דרמטי בתאי T מותשים באופן סופני בהשוואה לגרסאות האבות שלהם, מה שמצביע על כך שחומצת חלב תורמת לאובדן תפקוד.
כאשר הוא מחק את הגן המקודד ל-MCT11 בעכברים או חסם את החלבון עם נוגדן חד שבטי, תאי T בלעו פחות חומצה לקטית והראו שיפור בפונקציונליות ושליטה בגידולים במודלים של עכברים של מלנומה, קרצינומה של המעי הגס וסרטן הראש והצוואר.
אם קולטני קוינביטוריים המובילים לתשישות תאי T הם הבלמים במכונית, חומצת חלב היא כמו גז באיכות ירודה מזוהם בלכלוך וחלקיקים המעכבים את ביצועי הרכב. על ידי חסימת גישה לתחנת הדלק שמוכרת דלק תת-ממדי זה, המכונית ניגשת לדלק טוב יותר שמשפר את ביצועיה -; בדיוק כמו חסימת MCT11 מונעת מתאי T לגשת לחומצה לקטית הפוגעת בתפקודם.
"כשאנחנו נפטרים מ-MCT11, אין הבדל בביטוי של קולטנים קוינביטוריים על תאי T", הסביר Delgoffe. "הם עדיין מותשים מבחינה טכנית, אבל הם מתנהגים כתאי T פונקציונליים בגלל שניתקו את הברז של המטבוליט הרע הזה, חומצת חלב."
החוקרים מצאו כי הנוגדן MCT11 מקדם פינוי גידולים בעכברים כאשר ניתן לבדו, אך הוא היה יעיל אף יותר בשילוב עם אנטי-PD1.
באמצעות חברת הספינאוט החדשה שלהם, Delgoffe ו-Peralta פועלות כעת לייעל את נוגדן MCT ליעילות בתאי T אנושיים, במטרה לבדוק אותו בניסויים קליניים עתידיים.
לפי Peralta, MCT11 הוא יעד טיפולי אטרקטיבי מכיוון שהוא מתבטא כמעט אך ורק בתאי T מותשים, המרוכזים בגידולים. המשמעות היא שלתרופות המכוונות ל-MCT11 יכולות להיות פחות תופעות לוואי מאשר לטיפולים אימונותרפיים מסורתיים כמו אנטי-PD-1, הפועלים על תאי T בכל הגוף.
"המחקר הזה הוא באמת מרגש מכיוון שהוא הוכחה למושג שמטרת האינטראקציה של תאי T עם מטבוליטים בסביבתם יכולה לקדם תוצאות טובות יותר בסרטן", אמר פרלטה. "זה פותח את הדלת לחקור איך אנחנו יכולים ללכת אחרי מטרות אחרות בתאי מערכת החיסון לטיפול בסרטן ובמחלות רבות אחרות".
מחברים נוספים במחקר היו Bingxian Xie, Ph.D., Konstantinos Lontos, MD, Ph.D., Hector Nieves-Rosado, Ph.D., Kelli Spahr, Supriya Joshi, Ph.D., Rhodes B. Ford, קווין קואן, MD, Ph.D., Andrew Frisch, Victoria Dean, Mary Philbin, Anthony R. Cillo, Ph.D., Sebastian Gingras, Ph.D., Amanda C. Poholek, Ph.D., Lawrence P. קיין, Ph.D., ו-Dayana B. Rivadeneira, Ph.D., כולם מפיט ו-UPMC.
מחקר זה נתמך על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (DP2AI136598, P50CA121973 ו-P50CA097190), המכון הלאומי לאלרגיה ומחלות זיהומיות (R01AI171483, R01AI166598), עמיתי Hillman for Innovative Cancer Program (SU2C Cancer Research Program, SU2C Cancer Research Program, IRG-04-16), הברית לתרפיה גנטית בסרטן, פרס המנהיג המתעורר של קרן מארק לחקר הסרטן, פרס המכון לחקר הסרטן Lloyd J. Old STAR וקרן Sy Holzer Endowed Immunotherapy.
