מדענים מאוניברסיטת קליפורניה בסן דייגו פיתחו גישה חדשה להשמדת תאי גזע סרטניים – תאים שקשה למצוא אותם שעוזרים לסרטן להתפשט, לחזור לאחר הטיפול ולהתנגד לטיפול. הגישה החדשה, אותה בדקו החוקרים בסרטן המעי הגס, מינפה אינטליגנציה מלאכותית (AI) כדי לזהות טיפולים שיכולים לתכנת מחדש תאי גזע סרטניים, ובסופו של דבר לגרום להם להרס עצמי. מכיוון שהיא מכוונת רק לתאים סרטניים מבלי להשפיע על הרקמות הסובבות, הגישה יכולה להיות אלטרנטיבה בטוחה ומדויקת יותר לגישות הטיפוליות הנוכחיות. התוצאות מתפרסמות ב תא דוחות רפואה.
תאי גזע סרטניים הם כמו משנים צורה. הם משחקים מחבואים בתוך גידולים. בדיוק כשאתה חושב שזיהית אותם, הם נעלמים או משנים את זהותם. זה כמו לנסות להיאחז בחפיסת סבון רטובה במקלחת".
Pradipta Ghosh, MD, מחבר בכיר של המחקר ופרופסור לרפואה ולרפואה סלולרית ומולקולרית, בית הספר לרפואה של אוניברסיטת סן דייגו
כדי להערים על התאים החמקמקים הללו, הצוות בנה כלי למידת מכונה, הנקרא CANDiT (Cancer Associated Nodes for Differentiation Targeting), שיכול לזהות מטרות טיפול חדשות לגידול ספציפי בהתבסס על הגנטיקה הייחודית שלו. הכלי פועל על ידי תחילתו של גן מפתח יחיד, כזה שתאים בריאים צריכים כדי לגדול אבל שחסר בסוגי סרטן אגרסיביים. משם, הכלי מזהה רשת של גנים הקשורים לגן הראשוני, מה שמציע מטרות טיפול שיכולות למנף את הרשת הביוכימית הזו כדי להחזיר את התאים למצב בריא יותר.
על ידי התחלה עם CDX2גן משמעותי בסרטן המעי הגס, החוקרים השתמשו ב-CANDiT כדי לסרוק במהירות את כל הגנום האנושי ביותר מ-4,600 גידולים אנושיים ייחודיים, המשקפים את המגוון הגנטי האופייני לניסויים קליניים גדולים ורב-מרכזיים. הגישה שלהם זיהתה יעד טיפול חדש בלתי צפוי: חלבון בשם PRKAB1, שעוזר לתאים להגיב ללחץ. על ידי שימוש בתרופה קיימת המפעילה חלבון זה, החוקרים הצליחו לשחזר את תפקוד ה- CDX2 גן בתאי גזע של סרטן המעי הגס.
לאחר הטיפול, תאי הגזע הסרטניים החלו להתנהג יותר כמו תאים בריאים רגילים, אבל זה לא כל מה שקרה.
"מה שהכי הפתיע אותנו היה שאחרי שתכנתנו מחדש את תאי הגזע הסרטניים להתנהג כמו תאים רגילים, הם בחרו להשמיד את עצמם במקום זאת", אמר הסופר הראשון Saptarshi Sinha, Ph.D., מנהל זמני של ה-Center for Precision Computational Systems Network (PreCSN), חלק מהמכון לרפואת רשת (iNetMed) בבית הספר לרפואה של UC San Diego.
"זה היה כאילו הם לא יכולים לחיות בלי הזהות הסרטנית שלהם".
כדי להדגים את הפוטנציאל הקליני של גישה זו, החוקרים הצליחו למנף את מרכז HUMANOID™ של UC San Diego, גם הוא חלק מ-(iNetMed), כדי לבדוק בהצלחה את התרופה באורגנואידים שמקורם במטופל – העתקים זעירים שגדלו במעבדה של גידולים אנושיים.
האורגנואידים הללו משמרים נאמנה את המבנה, ההתנהגות והביולוגיה של סוגי סרטן אמיתיים, ומאפשרים לחוקרים לבדוק בבטחה וביעילות טיפולים ברקמות אנושיות. ניסויים אורגנואידים יכולים לייעל את תהליך הבאת הטיפולים לניסויים קליניים, שכן טיפולים רבים שמצליחים במודלים של בעלי חיים נכשלים בסופו של דבר בבני אדם.
"זה כמו לעשות ניסויים קליניים בצלחת, שממוטטת את לוחות הזמנים משנים לחודשים", אמר Ghosh, שהוא גם מנהל מרכז HUMANOID™. "השתמשנו בחבילה שלמה של פלטפורמות ניתוח תאים במרכז המצוינות של Agilent כדי למדוד לא רק אם תרופה פועלת, אלא עד כמה בדיוק ובטוח היא פועלת, לפני שהיא אי פעם מגיעה למטופל."
כדי לחקור את ההשפעה הפוטנציאלית של הטיפול בעולם האמיתי ולזהות מי ירוויח ממנו הכי הרבה, החוקרים פיתחו גם חתימת גנים – דפוס מדיד של הפעלת גנים – שניתן להשתמש בה כדי לחזות עד כמה מישהו עשוי להגיב לטיפול מסוג זה. באמצעות הדמיות ממוחשבות מתקדמות של ניסויים קליניים, הם בדקו את החתימה הזו על פני 10 קבוצות מטופלים עצמאיות הכוללות יותר מ-2,100 אנשים, תוך שיקוף של מגוון הניסויים הקליניים הגדולים של שלב 3. הם גילו ששימוש בתרופה לשיקום CDX2 בסרטן המעי הגס יכול להפחית את הסיכון להישנות ומוות בעד 50%.
"זה היה מחמם את הלב, אבל לא מפתיע", אמר סינהא. "במשך עשרות שנים, הגביע הקדוש של הסרטן היה תאי הגזע שלו – עמידים, חמקמקים ומעבר ליכולתנו לזהות או לעקוב אחריהם. הם מסוגלים להערים על כל צורה של טיפול, אפילו את האימונותרפיות המתקדמות ביותר. היכולת לעקוב אחריהם ולהרוג אותם באופן סלקטיבי מקרב אותנו לשכתב את כללי הטיפול בסרטן".
החוקרים בונים כעת על המומנטום שלהם בשיתוף פעולה עם חוקרים ברחבי הקמפוס. זה כולל פרופסור לכימיה ג'רי יאנג, Ph.D., שתכנן גרסה חזקה יותר של התרכובת במטרה לקדם אותה לניסויים קליניים, ואת הפרופסור לכירורגיה והאונקולוג הכירורגי של UC San Diego Health, Michael Bouvet, MD, שמוביל מאמצים לפרוס CANDiT על פני מספר סוגי גידולים, כולל הלבלב, הוושט, הקיבה ואחרים.
"זה באמת צריך כפר כדי לעשות את זה נכון, ואנו ברי המזל שיש לנו סוג של שותפויות שמאפשרות לנו להישאר זריזים אך בעלי השפעה", הוסיף גוש.
הצוות גם צולל עמוק יותר לתוך השאלה שמציבות התוצאות שלהם: מה גרם לתאי הגזע הסרטניים למות באופן ספונטני? פיצוח הקוד הזה יכול לפתוח ארסנל חדש לגמרי של טיפולים.
"זה לא רק על סרטן המעי הגס," אמר גוש. "CANDiT היא מפת דרכים אנושית מקצה לקצה – אנחנו יכולים ליישם אותה על כל גידול, למצוא את המטרות הנכונות, ולבסוף לכוון אל התאים שהכי קשה להגדיר, לעקוב או לטפל בהם. על ידי עיגון מתמיד של תובנות אורגנואידיות בקנה מידה קטן למגוון אנושי בגודל שלב 3 במרפאה, נוכל לבנות תגליות שהן כולן ניתנות לאיבוד של גילויים חיוניים, הניתנים להחזרה של בני אדם. הפוטנציאל של גישה זו לשינוי קליני הרפואה היא לא רק עצומה – היא בלתי נמנעת".
