אצל רוב האנשים, הפתוגנים מדביקי ריאות הידועים בשם נגיף סינציטי נשימה (RSV) ו-Metapneumovirus Human (hMPV) מעוררים תסמינים קלים דמויי הצטננות. אבל אצל תינוקות וקשישים, הנגיפים הללו עלולים לגרום לדלקת ריאות חמורה ואף למוות.
עם זאת, היה קשה לתכנן חיסונים נגד שני הנגיפים. כעת, מדענים של Scripps Research ניתחו את המבנה והיציבות של חלבון RSV ו-hMPV קריטי כדי לעצב טוב יותר חיסונים המכוונים אליו. המחקר שלהם, שפורסם ב תקשורת טבע ב-16 בנובמבר 2024, מצביע על חיסוני RSV שעשויים להיות יעילים יותר מאלה הקיימים, כמו גם חיסון נגד hMPV, שאין עבורו אפשרויות זמינות מסחרית.
יצירת חיסון משולב לנגיפים אלו עשויה להפחית באופן משמעותי אשפוזים ויראליים הן לתינוקות והן לקשישים. זה יכול להקל על העומס הבריאותי הכולל בעונת השפעת, שבה מתרחשים רוב מקרי ה-RSV וה-hMPV."
ג'יאנג ג'ו, דוקטורט, למד סופר בכיר, פרופסור חבר במחלקה לביולוגיה מבנית וחישוב אינטגרטיבית ב-Scripps Research
מדענים ניסו זה מכבר ליצור חיסונים המשדלים את מערכת החיסון לזהות את חלבוני ההיתוך (F) הקיימים על פני השטח של RSV, hMPV ונגיפים קשורים. חלבונים אלה ממלאים תפקיד מפתח במתן לוירוסים להדביק תאים אנושיים. עם זאת, לחלבון F יש מבנה עדין שמשתנה במהירות מצורת "קדם-פיוז'ן" לצורה של "פוסט-היתוך" כאשר הנגיפים מתמזגים עם תאים. באופן אידיאלי, חיסון ילמד את המערכת החיסונית לזהות את חלבון ה-F הסגור לפני היתוך כך שיוכל לעצור זיהום.
"הבעיה היא שהמבנה הזה לפני היתוך הוא כל כך שביר והפכפך", אומר ג'ו. "אם אתה משנה את הסביבה אפילו במעט, החלבון הוא כמו שנאי שמתהפך פתאום ממכונית לרובוט".
משמעות הדבר היא שמדענים אינם יכולים פשוט להשתמש בחלבון F מבודד לפני היתוך כחיסון; המבנה שלו ישתנה מהר מדי מכדי שמערכת החיסון תגיב. וחיסון המכוון לגרסה שלאחר היתוך של החלבון לא ילמד את המערכת החיסונית לתקוף את הנגיף לפני שיש לה סיכוי להדביק את הגוף.
ג'ו, שיש לו רקע בביופיזיקה ולאחרונה עיצב חיסונים חדשים לנגיפים כולל HIV, SARS-CoV-2 והפטיטיס C, חשב שאם הוא יכול להבין את המנגנון המדויק מדוע חלבון F לפני היתוך היה כל כך לא יציב, במיוחד מדוע זה כל כך קל לפתוח, הוא יכול ליצור צורה יציבה יותר – ובתמורה, חיסון טוב יותר.
Zhu וצוות המחקר שלו ניתחו לראשונה את חלבוני ה-F המשמשים לפיתוח של ארבעה חיסוני RSV קיימים – Arexvy, mResvia ו-Abrysvo הזמינים באופן מסחרי, וחיסון ניסיוני שהגיע לניסויי שלב 3. הם גילו שחלק מחלבוני F לפני היתוך נראו לא יציבים ולעיתים הומרו לצורה פתוחה, או אפילו פחות רצויה, לצורה שלאחר היתוך. ניתוח מבני מפורט חשף "מדבקה חומצית" היושבת במרכז המבנה שלפני היתוך עם שלוש מולקולות טעונות חיוביות הדוחות זו את זו, מוכנות לדחוף את החלבון RSV F בכל ההפרעה הקלה ביותר, כמו שנאי קפיצי.
"זו תכונה מדהימה שנגיף יכול לרכוש במהלך האבולוציה כדי לשלוט בתנועה של חלבון המפתח שלו", אומר ג'ו. "למרבה המזל, זה גם משהו שאנחנו יכולים להתגבר עליו, או בכוח גס או, יותר טוב, עם מוטציה חכמה המתמודדת ישירות עם מקור הבעיה, התיקון החומצי".
Zhu יצר מחדש את חלבון RSV F על ידי שינוי זוג מולקולות במרכזו, והפך את כוח הדחייה כלפי חוץ לכוח מושך. לאחר מכן, הצוות שלו הראה שחלבון F חדש זה גם יציב יותר במעבדה וגם עבד בהצלחה לחיסון עכברים נגד RSV.
"זה מצביע על כך שאולי נוכל לנקוט בגישה דומה עבור חלבוני F ויראליים אחרים," אומר ג'ו. "לכל הפחות, אנחנו יכולים לחפש כתמים דוחים במבנה שלהם כשאנחנו מתכננים חיסונים".
בחלבון hMPV F, Zhu לא מצא את אותו כתם של מולקולות דוחה-; במקום זאת, הוא השתמש בקשר כימי חזק כפתרון "כוח גס" כדי להחזיק את החלבון יחד. שוב, החלבון המשתנה היה יציב מספיק כדי להישאר שלם כחיסון.
במחקרים עתידיים, Zhu מתכנן לפתח חיסון ניסיוני באמצעות פלטפורמת ננו-חלקיקי חלבון בהרכבה עצמית (SApNP) שדווחה בעבודתו האחרונה כדי להעביר את חלבוני RSV ו-hMPV F לגוף האדם. "זה יהיה החיסון המשולב של RSV/hMPV מהדור הבא שלנו", אומר ג'ו.
בנוסף ל-Zhu, מחברי המחקר, "תכנון רציונלי של חיסוני טרימר סגור פריפוזיה לא מבוקע עבור וירוס סינציציאלי נשימתי אנושי ומטאפניאומוווירוס", כוללים את יי-זונג לי, ג'רום האן, יי-נאן ג'אנג, גארט וורד, קיגן בראז גומס, שרה אוקלייר, רובין ל. סטנפילד, לינלינג הוא ואיאן א' ווילסון מסקריפס.
עבודה זו נתמכה במימון מ-Uvax Bio. Uvax Bio, חברת חיסונים ספין-אוף מ-Scripps Research, משתמשת בטכנולוגיית פלטפורמה קניינית שהומצאה במעבדה של Zhu כדי לפתח ולמסחר חיסונים מניעתיים למחלות זיהומיות שונות.
