כמו החיה המיתולוגית היוונית עם זנב נחש ושני ראשים אכזריים, גם תרופה פוטנציאלית לפרקינסון שנוצרה במעבדתו של הכימאי מתיו דיסני, Ph.D., היא סוג של כימרה הנושאת שני ראשים. האחד מחפש חתיכת מפתח של RNA הגורם לפרקינסון, בעוד השני מעודד את התא לקצוץ אותו לחתיכות לצורך מיחזור.
המחקר מתואר בגיליון 9 בינואר של ה- הליכים של האקדמיה הלאומית למדעיםאו PNAS.
פרקינסון היא מחלה מתסכלת ושכיחה מדי. לאט לאט, אנשים עם פרקינסון מאבדים תאי מוח ונוירונים אחרים הדרושים לייצור הנוירוטרנסמיטר דופמין. אובדן מתקדם זה מוביל אותם לפתח שרירים נוקשים ומתוחים ורעידות, וגורם לקשיים בשינה, במצב הרוח, בדיבור, באכילה ובתנועה.
הטיפולים הנפוצים כוללים תרופות המחליפות את הדופמין. טיפולים אחרים, כמו גירוי מוחי עמוק, עוזרים לבעיות תנועה המתפתחות עם החמרת המחלה. אך בעוד שטיפולים מסוג זה מקלים על התסמינים, הם אינם מרפאים, מגיעים עם תופעות לוואי ואינם משנים את מסלול המחלה. לפי הערכות, כ-500,000 אנשים בארצות הברית חיים עם פרקינסון.
כדי לשנות את מהלך המחלה, עלינו לטפל בגורם שלה. עבור חולי פרקינסון רבים, הסיבה הנראית לעין היא הצטברות של חלבון רעיל בשם אלפא-סינוקלאין, בתוך ומסביב לנוירונים שלהם".
מתיו דיסני, Ph.D., פרופסור המכון המוכשר ויו"ר המחלקה לכימיה במכון הרברט ורטהיים UF Scripps לחדשנות ביו-רפואית וטכנולוגיה ביופיטר, פלורידה
למרבה הצער, אלפא-סינוקלאין הוכיח את עצמו כחלבון מאתגר במיוחד לטיפול תרופתי בשל צורתו הסוררת והלא מאורגנת והיעדר מבנים ברורים שניתן לסמים, הוסיפה דיסני.
"במצבים כאלה, גילינו שהכוונה ל-RNA הדרוש לבניית החלבון הרעיל עשויה להיות אסטרטגיה אופטימלית להאטה או אפילו לעצור את התקדמות המחלה", הוסיף.
המעבדה של דיסני מתמקדת בהפרעה או השפלה של RNA הדרוש להרכבת החלבונים המעורבים במחלה. זהו מושג חדש יחסית. רוב התרופות בשוק פועלות על ידי קשירה לחלבונים כדי לשנות את תפקודן. אבל לא כל החלבונים הגורמים למחלות יכולים להיות מוצלחים עם תרופות. חלקם משתנים מדי, חלקם חסרי מבנים שניתן לסמים, חלקם מתקפלים באופן שמסתיר את האתרים הפעילים שלהם.
הגישה של דיסני היא למנוע מלכתחילה את יצירת החלבונים הבעייתיים. כדי לעשות את זה צריך למקד את ה-RNA שלהם. הנה הסיבה: חלבונים מורכבים בתאים באמצעות תהליך הכולל קריאה ותרגום של גן, הובלת מידע זה מגרעין התא לציטופלזמה שלו באמצעות RNA שליח, והרכבה של מפעלים לבניית חלבונים הנקראים ריבוזומים, שנבנו גם הם. של RNA, בציטופלזמה. הריבוזומים תופרים את החלבונים יחד חומצת אמינו אחת בכל פעם. תרופת הפרקינסון הפוטנציאלית של דיסני, שאותה הוא מכנה Syn-RiboTAC, נקשרת לקטע של RNA שליח שמורה לריבוזום להתחיל בהרכבת חלבון. ללא אות ה"התחלה", החלבון הרעיל לא נבנה.
המחברים הראשונים של דיסני במחקר PNAS היו סטודנטים לתארים מתקדמים במעבדה שלו. יוקוואן טונג הוא תלמיד נוכחי של בית הספר ללימודי כימיה וביולוגיה סקאגס בקמפוס יופיטר, פלורידה, ו-Peiyuan Zhang, Ph.D., הוא בוגר טרי, כיום חוקר פוסט-דוקטורט במכון הטכנולוגי של מסצ'וסטס.
"במודלים של עכבר פרקינסון, אנו רואים שהפחתת אלפא-סינוקלאין אפילו ב-25% מועילה מבחינה טיפולית", אמר טונג. "במחקרים של נוירונים המושרים של חולי פרקינסון, אנו רואים את אסטרטגיית Syn-RiboTAC מפחיתה את ייצור אלפא-סינוקלאין בכ-50%. ראינו שהוספת ה-RiboTAC מייצרת רווח משמעותי בעוצמה."
דיסני הוסיפה כי התרכובת גם הראתה סלקטיביות טובה, חשובה למניעת תופעות לוואי לא רצויות, ושיפרה את חדירת מחסום המוח ביחס לתרכובות אחרות שהם חקרו.
משתפי פעולה נוספים במחקר כללו את הרופא-מדען M. Maral Mouradian, MD, מאוניברסיטת רוטגרס, שמטופליו תרמו רקמה ליצירת נוירונים מושרה.
עבודה רבה עוד לפנינו, שכן הצוות פועל לשכלל את התרופה הדו-ראשית ולשפר את תכונותיה הדומות לתרופה, אמרו המדענים. הכנת תרכובת ניסיונית לניסויים קליניים בבני אדם יכולה לפעמים לקחת שנים, כאשר מתבצעים חידודים ואיסוף נתונים.
"הצורך הרפואי בטיפול באמת משנה מחלה הוא משמעותי, ואנו יודעים שהמטופלים ממתינים לאפשרויות טובות יותר", אמר דיסני. "אנחנו מקווים שאנחנו בדרך לימים טובים יותר עבור אנשים שחיים עם פרקינסון".
