כאב כרוני, מצב שכיח ומתיש, מביא לעתים קרובות למתרגלים לרשום אופיואידים בהסלמת מינונים. המרשם של אופיואידים יצר משבר ארצי בפריסה ארצית שהרג יותר מ- 107,000 אמריקאים מדצמבר 2020 עד דצמבר 2021, על פי דיווח של האיגוד הרפואי האמריקני ("מינון יתר של אופיואידים ומגיפת המוות של האומה ממשיך להחמיר"). בהתחשב במציאות זו, קיים צורך דחוף לפיתוח טיפולים חדשים שאינם אופיואידים ולא מתאימים המסוגלים לנהל ביעילות כאבים כרוניים.
כדי לעזור לדרבן את התפתחותם של טיפולים אלה, המכון הלאומי להפרעות נוירולוגיות ושבץ מוחי במכוני הבריאות הלאומיים העניק לאחרונה מענק של חמש שנים, 1.94 מיליון דולר ("זיהוי של עופרת חדשה של EPHB1/2 טירוזין קינאז מעכבי סקיה נוירופית היקפית ') לסקיה של המחלקה הנוירופית') למאמוס סלאמה, PH. מרכז (TTUHSC) ג'רי ה. הודג 'בית הספר לרוקחות.
במחקרים קודמים של מחקרים התנהגותיים, המעבדה של אחמד הדגימה היפוך משמעותי של היפר -אלגזיה תרמית (הרגישות הגבירה לחום או לגירויים תרמיים) ואלודיניה מכנית (כאב מגעת מגע, לחץ או תנועה) הנגרמים כתוצאה מפגיעה בעצב ניסיוני ופגיעה בהיצרות עצבית.
המחקר הקודם של אחמד חשף גם את הסינרגיה של שלושה בני משפחת טטרציקלין: מינוציקלין, כלורטטרציקלין ודמקלוציקלין.
מחקר זה הראה את הפרופיל המעכב התחרותי של כלורטטרציקלין ואת תחום הכריכה הקטליטי של טירוזין קינאז EPHB1 (חלבוני טרנסממברנה המתווכים תקשורת בין תאים). זה גם הראה כי שילוב הטטרציקלין הפך את ההיפרלגזיה התרמית ואלודיניה מכנית במודלים שונים של כאבים. עם זאת, ה- IC50 (כמות התרופה הדרושה לעיכוב תהליך ביולוגי ב- 50%) עבור גישה זו הוא בטווח המיקרומולרי הנמוך, הדורש מינון מקסימאלי כמעט של שלושת האנטיביוטיקה בשילוב. "
מחמוד סלמה אחמד, דוקטורט, המחלקה למדעי התרופות במרכז למדעי הבריאות באוניברסיטת טקסס (TTUHSC) ג'רי ה. הודג 'בית הספר לרוקחות
מיקרומולרי הוא מיליון (10^-6) של שומה, שהיא יחידת מדידה המייצגת מספר ספציפי של מולקולות או אטומים. עבור תרופות מסוימות, ריכוזים גבוהים זה בבני אדם קשה להשיג מבלי לייצר תופעות לוואי לא רצויות.
בזמן שעבד ב- UT-Southwestern, אחמד פרסם מאמר בהליכי האקדמיה הלאומית למדעים פתרון מבנה הגביש של אחד הטטרציקלינים עם תחום ה- EPHB1 טירוזין קינאז. אחמד אמר כי קינאז זה משולב בהתקדמות של כאב נוירופתי היקפי.
"עם זאת, לא הגיוני שכאשר יש לנו מטופל הסובל מכאב נוירופתי היקפי, אנו ניתן להם את המשולבת הזו של הטטרציקלינים," אמר אחמד. "מכיוון שבטווח הארוך, חלק מההשפעות השליליות שהמטופל עשוי לפתח כוללות עמידות לאנטיביוטיקה. כמו כן, הכריכה של הטטרציקלינים לתחום קינאז לא הייתה אופטימלית. בהתבסס על זה התחלתי להסתכל שוב על המבנה, והגעתי עם מבנים חדשים כדי להשיג יותר עוצמה וסלקטיביות."
אחמד החל אז לשתף פעולה עם וילקרסון ב- TTUHSC. ראשית, המעבדה של אחמד ערכה את שלב העיצוב, סונתז (נאסף) ראיות וממצאים אחרים ממחקר בעבר וערך אימות ביוכימי. כאשר הפרויקט נקבע להתגבר ולהתנהל ב- vivo, מודלים פרה-קליניים, הם פנו למעבדה של וילקרסון.
לווילקרסון ניסיון של 17 שנים במחקר מעורבות מערכת החיסון במודלים שונים של כאבים נוירופתיים כרוניים. בעזרת מומחיות זו, המעבדה של וילקרסון תבחן את עוצמתם של תרכובות חדשות אלה כדי להפוך או למנוע התנהגויות הקשורות לכאב נוירופתי כרוני. המעבדה שלה תקבע גם אם מינונים רלוונטיים לטיפול של תרכובות חדשות אלה מייצרות תופעות לוואי התנהגותיות לא קופות.
וילקרסון אמר כי "פרויקט זה מקיים הבטחה רבה מכיוון שלכאלה כל כך הרבה אנשים, אופיואידים וגבפנטינואידים הם האפשרויות העיקריות לטיפול בכאב כרוני, ואנחנו יודעים שלעתים קרובות תרופות אלה אינן פועלות לשליטה כראוי בכאב". "בנוסף, הפרויקט הזה מרגש מאוד מכיוון שאולי נוכל למנוע התפתחות של כאבים כרוניים."
כאשר הם מתכוננים למחקר האחרון הזה, אחמד אמר שיש להם 50 עד 60 מולקולות ביד המציגות פעילות טובה יותר בהשוואה לטטרציקלינות המשמשות למיקוד תחום ה- EPHB1 טירוזין קינאז. שתיים ממולקולות אלה עוברות הערכה פרה -קלינית לצורך היפוך כל פרמטרי המפתח לכאבים נוירופתיים היקפיים, כמו היפרלגזיה תרמית ואלודיניה מכנית.
"מעכבי תחום ה- EPHB1/2 טירוזין קינאז יש פוטנציאל להפוך את ההיפרלגזיה התרמית ואת האלודיניה המכנית, והגירויים הללו קשורים זה לזה לכאב נוירופתי היקפי", אמר אחמד. "המטרה הכללית שלנו היא לבחון פרמקולוגית האם עיכוב סלקטיבי EPHB1/2 טירוזין קינאז הוא הכרחי ומספיק כדי להפוך ו/או לחסום את התפתחות הכאב הנוירופתי ההיקפי."
צוות אחמד-וילקרסון משער כי המולקולות הקטנות החדשות שלהן, שאינן קשורות לפיגום הטטרציקלין, יעכבו את איתות ה- EPHB1/2 טירוזין קינאז.
אחמד אמר כי "מולקולות קטנות אלה יכולות להוכיח ככלי חדשני לחקירת המנגנונים החוסמים או הופכים את ההפעלה ההיקפית והמרכזית של מערכת העצבים והפגיעה העצבית והנזק העצבי". "זה יוביל לירידה בסמנים ביולוגיים הקשורים לכאב נוירופתי והתנהגויות הקשורות לכאב נוירופתי היקפי."
