ניתוח חדשני של מקטעים משותפים בתוך הגנום -; אינדיקציה ל"קשר" רחוק -; זיהה מקרים לא מאובחנים של תסמונת Long QT, הפרעה נדירה שעלולה להוביל לקצב לב חריג, התעלפות ומוות לבבי פתאומי.
הממצאים, דווחו בכתב העת תקשורת טבעלהמחיש את ההיתכנות של הגישה החדשה שפיתחו חוקרים במרכז הרפואי של אוניברסיטת Vanderbilt לאיתור נשאים לא מאובחנים של גרסאות גנטיות נדירות הגורמות למחלות.
"מחלות גנטיות נדירות נחקרות בדרך כלל באוכלוסיות הפניות -; אנשים שהופנו למרפאות מיוחדות לצורך הערכה -; אך גישה זו לעתים קרובות מעריכה יתר על המידה את ההשפעה האמיתית על האוכלוסייה, אשר תוערכת טוב יותר באוכלוסיות גדולות שאינן מופניות, כגון ביו-בנקים, " אמרה ג'ניפר (פייפר) להלן, דוקטורט, פרופסור לרפואה בחטיבה לרפואה גנטית ומחברת מקבילה בכירה של המחקר החדש.
מכיוון שרוב הבנקים הביולוגיים מגייסים משתתפים מאותו אזור, לעתים קרובות יש קשר משמעותי לא מתועד בין המשתתפים, וכתוצאה מכך מקטעים גנומיים משותפים עקב מוצא משותף -; מקטעים "זהים לפי מוצא", מוסבר להלן.
"מקטעים זהים לפי מוצא נותנים לנו הזדמנות לאסוף אנשים קשורים כדי למצוא וריאנטים נדירים שהיו קיימים באב קדמון משותף", אמרה.
לשם כך פיתחו החוקרים שיטת היסק גנטי בשם DRIVE (Distant Relatedness for Identification and Variant Evaluation). את המחקרים הובילו המחברים הראשונים מייגן לנקסטר, MD, PhD, עמית קליני בחטיבה לרפואה קרדיווסקולרית, והאנג-הסין צ'ן, PhD, שהיה פוסט-דוקטורנט בחטיבה לרפואה גנטית. דן רודן, MD, סם ל. קלארק, MD, יו"ר דוקטורט וסגן נשיא בכיר לרפואה מותאמת אישית, הוא מחבר בכיר.
כדי לבדוק DRIVE, החוקרים התמקדו בגרסה נדירה בגן KCNE1 הגורם לתסמונת סוג 5 Long QT (LQT5). הגן KCNE1 מקודד לחלבון שמשנה את זרמי האשלגן.
קונסורציום בינלאומי של 26 מרכזים זיהה 89 פרובנדים (אנשים מושפעים שהם הנבדקים הראשונים של מחקר גנטי) עם LQT5 אפשרי, 140 קרובי משפחה נוספים של נשאים ו-19 מקרים של תסמונת אחרת המיוחסת לגרסאות ב-KCNE1.
מתוך 35 פרובנדים עם וריאנט KCNE1 השכיח ביותר (p.Asp76Asn), תשעה (26%) הוערכו על ידי המרפאה להפרעות גנטיות ב-VUMC. אף אחד מהפרובנדים לא היה ידוע כקשור. נמצאו גם שלושה קרובי משפחה של הפרובנדים נושאים את הגרסה.
"העשרה זו של וריאנט נדיר ב-VUMC ביחס למרכזים אחרים בקונסורציום העלתה כי ייתכן שהפרובנדים המקומיים הללו קשורים רחוק ושנוכל להשתמש בקשר הזה כדי לזהות נשאים נוספים ב-BioVU," אמר להלן. BioVU הוא בנק הביולוגי של ה-DNA של VUMC המקושר לרשומות בריאות אלקטרוניות שלא זוהו.
הצוות העריך לראשונה את הקשר הגנום של 12 נשאי p.Asp76Asn שזוהו קלינית ואילן יוחסין שנבנו. הם מצאו קשר מדרגה שמינית עד תשיעית בין אילן היוחסין הללו (לעיון, בני דודים רביעיים -; נינים של בני דודים ראשונים -; הם קרובי משפחה מדרגה תשיעית), התומכים בהשערה של אב קדמון משותף מקומי עם וריאנט p.Asp76Asn.
לאחר מכן, החוקרים זיהו אזורים גנומיים משותפים שהתפרשו על פני הגן KCNE1 והחילו DRIVE על 69,819 נבדקי BioVU. הם זיהו 22 נבדקי BioVU עם האזור המשותף, אישרו את וריאנט ה-p.Asp76Asn על ידי רצף DNA, והעריכו אלקטרוקרדיוגרמות ורשומות רפואיות עבור תכונות של LQT5.
הן לנשאי הפניה והן לנשאים ללא הפניה של הגרסה יש מרווח QT ממושך בהשוואה לביקורות.
"במחקר זה, השתמשנו ב-DRIVE כדי לאתר במהירות 22 נשאים של וריאנט גן פתוגני שתואר בעבר", אמר להלן. "אפשר להשתמש ב-DRIVE גם כדי לזהות וריאנטים לא ידועים של גנים סיבתיים, על ידי קיבוץ אנשים עם מקטעים משותפים זהים לפי מוצא והערכת העשרה של מחלה בתוך אשכולות.
"אנחנו נרגשים מהפוטנציאל של DRIVE לזהות מקרים לא מאובחנים של מחלה גנטית."
הסופר הראשון צ'ן הוא כעת עמית מחקר במסלול קביעות של המכון למדע ביו-רפואי באקדמיה סיניקה בטייוואן ומחזיק במינוי סגל משותף ב-VUMC. מחברים אחרים של ה תקשורת טבע המחקר כולל את בנג'מין שומייקר, ד"ר, מתיו פלמינג, ד"ר, דוקטורט, תרזה סטריקלנד, ג'יימס בייקר, גרהאם אוונס, האנה פולקובסקי, דיוויד סמואלס, דוקטור וצ'אד האף, דוקטור. המחקר נתמך בחלקו על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (מענקים R01GM133169, R01HL159557, P50GM115305, U01HG011181, T32HG008962, T32GM007569, T32GM145734 ו-American Heart Association).
