בסקירה שפורסמה לאחרונה ב- כתב עת למחקר מתקדם, סיכמו החוקרים את המאפיינים המבניים והתפקודיים, היישומים המסורתיים והמודרניים, מנגנוני הפעולה, הרעילות ואסטרטגיות הייצור הנוכחיות של ג'ינסנוזידים נדירים (RGs). RGs הם הנגזרות המטבוליות המשניות המשניות של ג'ינסנוזידים עיקריות, תרכובות ביו-אקטיביות המתקבלות מ ג'ינסנג Panax.
סקירה זו כוללת יותר מ-350 פרסומים על תרכובות אלו ומגלה כי 144 RGs התגלו עם יישומים קליניים, כולל אימונו-רגולציה, אנטי-אייג'ינג, אנטי-סרטן, כלי דם במוח וקרדיווסקולרי. עבודה זו חוקרת עוד יותר את ההתקדמות בייצור בקנה מידה גדול של RGs ועשויה להוות בסיס למחקר עתידי על היישומים של התרכובות המדהימות הללו.
סקירה: ג'ינסנוזידים נדירים: פרספקטיבה ייחודית של מחקר ג'ינסנג. קרדיט תמונה: Light Stock / Shutterstock
ידע חדש לרפואה עתיקה
ג'ינגסנג הוא השם הנפוץ לשורש של צמחים מהסוג פנקס. הוא נמצא בשימוש ברפואה ובמטבח הסינית והקוריאנית המסורתית במשך אלפי שנים לטיפול במחלות כרוניות, החל מבעיות זיקפה ועד אובדן זיכרון. עם זאת, עקב חוסר עקביות במחקר הקליני המודרני, השימוש בג'ינסנג ובתמציות שלו נותר שנוי במחלוקת, והמפעל טרם קיבל אישור ממינהל המזון והתרופות של ארצות הברית (FDA) כתרופה מרשם.
ג'ינסנוזידים הם מחלקה של טריטרפנואידים מסוג דמראן המתקבלים מכל אחד משלושת מיני הג'ינסנג – ג'ינסנג Panax, P. notoginseng, אוֹ P. quinquefolius, ומהווים את רוב המטבוליטים המועילים מבחינה קלינית ופרמקולוגית של עשבי תיבול אלה. בהתבסס על השפע היחסי שלהם, הג'ינסנוזידים מחולקים לספונינים ראשוניים (מאקרו) השופעים באופן משמעותי ולג'ינסנוזידים הנדירים (RGs), שנמצאים באופן טבעי בריכוזים של פחות מ-0.1% בנפח. RGs מיוצרים באופן תעשייתי מסאפונינים ראשוניים באמצעות תהליכים הכוללים קיטור, טרנספורמציה מיקרוביאלית וטיפול בחומצה/אלקלי.
עד העשור האחרון, רוב המחקרים על ההשפעות הרלוונטיות מבחינה קלינית של ג'ינסנג ומוצריו התמקדו בספונינים ראשוניים, בעיקר בשל RGs שנראה כי יש ירידות in vivo זמינות ביולוגית. אולם מחקרים עדכניים ערערו על תפיסה זו וחשפה שהפערים בין ההשפעות הפרמקולוגיות הפוטנציאליות של RGs לבין הביצועים הירודים שלהם in vivo נובעים מעיכול בתיווך מיקרוביום במעיים. זה פתח את השערים של מחקרים על היתרונות הרפואיים הפוטנציאליים של RG, בעיקר בטיפול בסרטן, מחלות כלי דם במוח ומחלות לב וכלי דם.
בעוד שהמחקר על RGs גדל במהירות, סקירה המסכמת את ההשפעות ההוליסטיות של תרכובות אלו נותרה חסרה. הסקירה הנוכחית שואפת לגשר על פער זה על ידי סינתזה של מידע זמין על מחקר RG שנשמר בארכיון אוסף הליבה של Web of Science בין 2001 ל-2021.
סיווג ג'ינסנוזידים וייצורם
חידודים אחרונים של חיפוש ביולוגי חשפו יותר מ-500 פנקס סוג ספונינים, רובם ספונינים ראשוניים. בעוד ש-RGs המופיעים באופן טבעי מוגבלים במספרם, התקדמות בכימיה של מוצרים טבעיים גילתה 144 RGs שמקורם בספונינים ראשוניים באמצעות טרנספורמציות כולל אידוי, טרנספורמציות ביולוגיות וכימיות. למרבה המעודד, תהליכים אלה מסתמכים על הגבעולים והעלים של הג'ינסנג כחומרי הגלם שלהם, וזה חסכוני בהתחשב בכך, היסטורית, שורשי הג'ינסנג היו מרכיבי הצמח היקרים ביותר.
אידוי בטמפרטורה גבוהה אפשרה לזיהוי של Rk1, Rg5, Rg6, F4, 20(R/S)-Rs3, Rh4, Rs5, 20(R/S)-Rg3, Rk3 ו-Rs4. עם זאת, התפוקה והאיכות של RGs שהתקבלו תלויות בטמפרטורה ובזמן, מה שהופך את הטרנספורמציה של חומצה/אלקלית לשיטה האמינה יותר לייצור RG אצווה.
"הידרוליזה של חומצה חזקה מראה יעילות המרה גבוהה יותר, המובילה לא רק לדה-גליקוציליציה של ג'ינסנוזידים, אלא גם לנגזרת שרשרת צד כמו התייבשות, מחזוריות ועקירת קשרים כפולים, במיוחד היפוך תצורה ב-C-20 של אגליקונים. לעומת זאת, הידרוליזה אלקלית יש את היתרונות של המרה גבוהה, תנאי תגובה מתונים שאינם גורמים לאפימריזציה וללא מחזוריות של השרשרת הצדדית."
לאחרונה, טרנספורמציה ביולוגית על ידי מיקרואורגניזמים נחקרת כשלב הבא בייצור RG, לאור היתרונות הסביבתיים שלה. עד כה, K, Rh2, Mc, F2, F1 ואגליקונים הופקו בהצלחה באמצעות מיקרואורגניזמים או אנזימים שלהם.
יתרונות פרמקולוגיים
באופן מסורתי, ג'ינסנג אדום פ ג'ינסנג יש תיעוד של שימוש במשך כמעט 2000 שנים מאז תיאורו במפורסם בנקאו מנגקוואן, מונוגרפיה של רפואה סינית מסורתית (TCM). עתה ידוע כי הוא עשיר ב-RGs (באמצעות אידוי), העשב הוערך בשל השפעותיו התרופתיות שנצפו, כולל חיזוק חסינות, שיפור זיכרון והקלה על עייפות. חקירות עדכניות יותר גילו שנגזרות של ג'ינסנג אדום מציגות השפעות אנטי-סרטניות חזקות, שיפור קוגניטיבי והשפעות נגד מחלות לב וכלי דם.
ניסוי קליני של 228 חולי קרצינומה כבדית (HCC) גילה כי הג'ינסנוזיד הנדיר Rg3 שיפר את ההישרדות הכוללת מ-10.1 חודשים ל-13.2 חודשים, ככל הנראה באמצעות עיכוב של גורם גדילת אנדותל כלי דם (VEGF). ניסויים קליניים על היתרונות הקרדיו-וסקולריים של ג'ינסנג אדום חשפו באופן דומה שתמציות עשבים שיפרו את רזרבה כלילית (CFR) והגבירו תאים אנגיוגניים במחזור, ובכך נלחמו באוטם שריר הלב (AMI). מחקרים על חולים עם מחלת אלצהיימר הראו שצריכת תמצית ג'ינסנג אדומה יומית שיפרה משמעותית את ציוני סולם הערכת מחלת האלצהיימר (ADAS) והפחיתה דמנציה קלינית.
"ג'ינסנוזידים נדירים הראו גם פוטנציאל קליני למחלות אחרות כמו תפקוד כבד, חוסר בביצועים גופניים. בנוסף, מחקר הפרמקוקינטיקה הקליני סיפק את הראיות למתן תרופה, למשל, ריכוז הפלזמה של ג'ינסנוסיד Rh2 הגיע למצב יציב לאחר מתן פומי של Rh2 פעמיים ביום במשך 5 ימים, מה שתמך במשטר המינון של פעמיים ביום."
מנגנוני פעולה
מחקר זיהה יעדים פוטנציאליים רבים של RGs. קולטני חומצות מרה, קולטנים להורמון סטרואידים וקולטני אדנוזין דיפוספט (ADP) הובררו באופן עצמאי, מה שמעניק תמיכה ל"אפקט דמוי אדפטוגן" הטעון האופיינית של ג'ינסנג. אפקט זה מניח שג'ינסנג ותמציותיו יכולים לתמוך בהומאוסטזיס על ידי וויסות מעלה או מטה של חוסר איזון סומטי ממשבשים פנימיים וחיצוניים כאחד.
"שם הסוג של Panax, שמקורו ב"תרופת פלא" (לרפא את כל המחלות) עשוי לייצג את ההכרה העתיקה של אותם צמחי מרפא. הרגולציה הדו-כיוונית של מערכת החיסון נחשבה ללא ספק כדרך המיוחדת של ג'ינסנג ומוצרים הקשורים לג'ינסנג השתתפו בפרמקולוגיות מורכבות רֶשֶׁת."
באופן מפתיע, בנוסף ליתרונות התרופתיים והקליניים שלהם, RGs הוכחו כבעלי תכונות אנטי-אייג'ינג במודלים של עכברים באמצעות מנגנונים של דיכוי אצטילכולין אסטראז (AChE) ומלונדיאלדהיד (MDA) ודיכוי סופרוקסיד דיסמוטאז (SOD) וקטלאז (CAT) ב עכברים. בדומה, נמצאו F1 ו-Rg3 כמעכבים את ההזדקנות (הזדקנות התאים) על ידי הפחתת הפעלת NF-κB, ובכך מונעים הזדקנות חמצונית ושיפור תפקוד המיטוכונדריה.
למה לטרוח לייצר RGs? למה לא פשוט להשתמש בג'ינסנג טבעי?
"הג'ינסנג P. מאודה, P. notoginseng ו-P. quinquefolius הראו יעילות מעולה בטיפול בסרטן, CVDs והפרעות קוגניטיביות בהשוואה לאלו הגולמיים, שיוחסו לייצור של ג'ינסנוזידים נדירים."
מחקרים רבים אימתו כי RGs מהווים את רוב היתרונות הבריאותיים והקליניים של הג'ינסנג הטבעי. למרבה הצער, שורשי הג'ינסנג הם יקרים ומכילים פחות מ-0.1% של RGs, מה שמצריך ייצור בתפזורת של התרכובות. היתרון הנוסף של ייצור RG בקנה מידה תעשייתי הוא שמשתמשים בעלי וגבעולים של ג'ינסנג – רכיבים אלה נחשבים באופן מסורתי לפסולת ובדרך כלל נזרקים, מה שהופך את השימוש בהם בייצור RG לחסכוני ומועיל לסביבה.
מה לגבי רעילות? האם RGs בטוחים?
בעוד שניסויים קליניים בבני אדם נדירים, מחקר על בעלי חיים הראה שתמציות ג'ינסנג בטוחות בדרך כלל בריכוזים הניתנים קלינית. גם כאשר חריגה מריכוזים אלו או במהלך שימוש ארוך טווח, רוב תופעות הלוואי הן זמניות וניתן לבטל אותן על ידי הפחתת מינון. נדרשים ניסויים קליניים בבני אדם כדי לאשר את הממצאים הללו, אך ההמלצות ארוכות מאות שנים של הרפואה הסינית והקוריאנית המסורתית מרמזות כי היתרונות של העשב עולים בהרבה על כל תופעות הלוואי הפוטנציאליות של שימוש יתר בו.
אתגרים לעתיד
מחקר עתידי צריך לכוון לחקור את יעדי החלבון הספציפיים של RGs, החיוניים לשימוש המאושר הרפואי שלהם בטיפולים אנטי-סרטניים וקרדיווסקולריים. באופן דומה, יש לקבוע את התפקיד וההיקף של טרנספורמציות מיקרוביאליות במעיים של תמציות ג'ינסנג לפני שניתן להעריך מינונים קליניים מומלצים של RGs. לבסוף, עד כה, טרנספורמציות מיקרוביאליות של ג'ינסנוזידים ראשוניים נותרו בשלב בדיקות המעבדה, עם טרנספורמציות כימיות שרווחו בקנה מידה תעשייתי. העלאת קנה המידה של שיטות מיקרוביאליות ואנזימטיות אלה תאפשר ייצור אצווה של RG בטוח יותר ומודע יותר לסביבה, ויביא את RGs לקדמת ההתערבויות הטיפוליות העתידיות.
