סרטן הפה הוא אחד מסרטן הראש והצוואר הנפוץ ביותר ברחבי העולם, עם מאות אלפי מקרים חדשים שאובחנו מדי שנה. למרות ההתקדמות בניתוח, הקרנות וכימותרפיה, שיעורי ההישרדות נותרו ירודה. אחד האתגרים העיקריים הוא שגידולים מתאימים במהירות ומפתחים עמידות לתרופות ששלטו בהן בעבר.
גורם מפתח מאחורי התנגדות זו הוא היפוקסיה-או המחסור בחמצן המתפתח בתוך גידולים ככל שהם גדלים. היפוקסיה לא רק מקדמת התנהגות אגרסיבית לסרטן אלא גם הופכת את הטיפולים ליעילים פחות. מדענים חשדו זה מכבר כי היפוקסיה מקיימת אינטראקציה עם מסלולי גידול קריטיים בתאי סרטן, אך המנגנונים המדויקים נותרו לא ברורים.
כעת, מחקר חדש שפורסם באופן מקוון ב- 12 בספטמבר 2025, בכרך 17, גיליון 1, ב כתב העת הבינלאומי למדעי הפהמתייחס לזה ומגלה תשובה בלתי צפויה. המחקר הובל על ידי פרופסור ז'יוואן ג'אנג הנכבד ופרופסור חבר קין שו בבית החולים העממי התשיעי, בית הספר לרפואה של אוניברסיטת שנחאי ג'יאו טונג, סין, ומדווח כי היפוקסיה יכולה להפעיל ישירות את קולטן הגדילה האפידרמלית (EGFR)-חלבון בדרך כלל המונע את צמיחת התאים והמתגיות על ידי סימאות חיצוניות. עם זאת, כאן EGFR הופך להיות פעיל ללא הטריגרים הרגילים שלו.
בתגלית מדהימה, הצוות זיהה RNA ארוך ולא מקודם שלא היה ידוע בעבר (lncRNA), שאותו קראו לאודאל-הקצר עבורו EGFR ubiquitination- and השפלה הקשורים ל- LNCRNAו בניגוד ל- RNAs של Messenger בקוד חלבונים, lncRNA מווסתים מולקולות אחרות בתאים. בדרך כלל, EGFR נשמר בשליטה על ידי מערכת "תיוג" סלולרית, כאשר חלבוני עוזר כמו C-CBL/GRB2 מחברים תוויות מולקולריות קטנות המסמנות זאת לסילוק. EUDAL חוסם שלב זה על ידי כריכה ל- EGFR ומניעת התמוטטותו. כתוצאה מכך, EGFR נשארת פעילה לצמיתות, מפעילה מסלולי איתות במורד הזרם (STAT3/BNIP3; מתמר אות ומפעיל של שעתוק 3) וקידום מנגנון מיחזור אוטופאגיה-A, תאי סרטן חוטפים כדי לשרוד כימותרפיה.
"היינו מופתעים לגלות שמחסור בחמצן בלבד הספיק בכדי להפעיל EGFR בתאי סרטן הפה," אומר פרופ 'ג'אנג. "הפעלה לא קנונית זו מעניקה לגידולים יתרון הישרדותי ועוזרת להסביר מדוע חולים רבים אינם מגיבים לכימותרפיה."
כדי לבחון את תפקידו של EUDAL, החוקרים ביצעו ניסויים במודלים של תאים ובעלי חיים. הם גילו שתאי סרטן דרך הפה עם רמות אודאליות גבוהות התנגדו לציספלטין, תרופה כימותרפית סטנדרטית. עם זאת, כאשר נחסמו EUDAL, תאי סרטן החזירו את הרגישות שלהם לטיפול התרופתי.
מחקרים בבעלי חיים הדגימו תוצאות דומות. גידולים עשירים באודאל המשיכו לצמוח גם לאחר טיפול בציספלטין, אך בשילוב עם מעכבי STAT3 או אוטופאגיה, כימותרפיה הפכה ליעילה שוב, והפחדו משמעותית את גודל הגידול.
הצוות בדק גם דגימות גידול מחולים שעברו כימותרפיה מבוססת פלטינה. אלה עם רמות גבוהות יותר של EUDAL, EGFR פעיל ו- STAT3 היו בעלי סיכוי גבוה בהרבה תגובות ירווחות, ואילו חולים עם רמות נמוכות יותר הגיבו טוב יותר לטיפול.
עוד יותר על תוצאות אלה, אומר ד"ר שו, אומר, "התוצאות שלנו מראות כי Eudal אינו רק סמן אלא נהג התנגדות. לְמַעֲשֶׂה, מדידת רמות אודאליות עשויה לעזור לחזות אילו חולים לא סביר להפיק תועלת מכימותרפיה סטנדרטית, ומאפשרת לרופאים לבחור אסטרטגיות אלטרנטיביות או שילוב. "
ממצאים אלה מעצבים מחדש את ההבנה שלנו בביולוגיה של סרטן. EGFR הוא נהג סרטן ידוע ומטרה שכיחה לטיפולים, אך בעבר נחשבו הפעלתו תלויה במוטציות או בגורמי צמיחה חיצוניים. מחקר זה מראה כי המיקרו-סביבת הגידול-במקרה זה, היעדר חמצן יכול גם לדלק את פעילות EGFR באמצעות מנגנון מבוסס RNA חדש. עם זאת, יש צורך במחקר נוסף לפני שניתן לתרגם תובנות אלה לתרגול קליני.
בסך הכל, ממצאי המחקר מדגישים את EUDAL כסמן ביולוגי של תגובת טיפול לקויה וגם כמטרה טיפולית פוטנציאלית. תרופות החוסמות את יודל או איתותו במורד הזרם ניתן היה לזווג יום אחד לכימותרפיה כדי להערים על גידולים עמידים. על ידי חשיפה כיצד גידולים מנצלים את Eudal כדי לשרוד, מחקר זה חושף פגיעות נסתרת בסרטן הפה. ניתוק מסלול בריחה זה עשוי להציע למטופלים סיכוי טוב יותר לטיפול מוצלח והישרדות ארוכה יותר.
