סרטן הערמונית מסתמך על "מתגים" גנטיים, הנקראים משפרים, שיכולים להפעיל גנים מעודדי גידול.
חוקרים מאוניברסיטת מישיגן Health Rogel Cancer Center גילו היסטון H2B N-terminal acetylation (H2BNTac), סימן כימי חיוני של משפרים אלה. הם מרמזים עוד על שני חלבונים, p300 ו-CBP, שמוסיפים את הסימנים הללו, ויחד עם הקולטן לאנדרוגן, מפעילים משפרים ומקדמים צמיחת סרטן הערמונית. המחקר פורסם ב גנטיקה של הטבע.
בראשות Arul Chinnaiyan, MD, PhD, SP Hicks פרופסור לפתולוגיה, פרופסור לאורולוגיה ומנהל מרכז מישיגן לפתולוגיה מתרגלת, הצוות מצא שרמות H2BNTac, p300 ו- CBP כולן מוגברות בסרטן הערמונית בהשוואה לרקמה רגילה.
ניסויים נוספים בתאי סרטן הערמונית הראו כי p300 ו-CBP הם גורמים קריטיים למשפרים פעילים המווסתים על ידי קולטני אנדרוגנים.
לאור הממצאים החדשים הללו, Chinnaiyan עבד עם Shaomeng Wang, Ph.D. וורנר-למברט/פארק-דייוויס פרופסור לרפואה, פרופסור לרפואה פנימית, פרמקולוגיה וכימיה רפואית, ומנהל מרכז מישיגן לחדשנות טיפולית, לפיתוח CBPD-409, שמפרק באופן סלקטיבי את p300 ו-CBP, מדלדל את סימן ה-H2BNTac, ומכבה פעילות קולטן ורוגן. CBPD-409 חזק מאוד וניתן ליטול אותו דרך הפה.
מחקר זה החל כדרך להבין את הכרומטין הקשור לסרטן הערמונית בצורה יסודית יותר. אבל מצאנו שאם אתה משפיל את p300 ו-CBP, רמות ה-H2BNTac מתרוקנות באתרי משפרי AR. CBPD-409 מוחק במהירות ובאופן סלקטיבי את H2BNTac, אך נותר ללא נגיעה ממעכבי ברומודומיינים, סוג נוסף של תרופות המכוונות ל-p300 ו-CBP שאינן מכבות את פעילותן במלואה."
Arul Chinnaiyan, MD, PhD, SP Hicks Dowed פרופסור, אוניברסיטת מישיגן
יתר על כן, הצוות מצא שתאים עם יותר H2BNTac רגישים יותר לתרופה. רגישות זו מעידה על כך ש-CBPD-409 עשוי לעבוד בצורה יעילה יותר באוכלוסיות מסוימות של חולי סרטן הערמונית. החוקרים מצאו גם ש-CBPD-409 מסוגל לגרום לרגרסיה של הגידול במודלים עמידים לסירוס של סרטן ערמונית, והוא נסבל היטב בעכברים.
למרות שמעכבי מולקולות קטנות קודמים המכוונים ל-p300/CBP הראו הבטחה, היעילות הקלינית שלהם בסרטן הערמונית הייתה מוגבלת, בין היתר משום שהם אינם משבשים לחלוטין את תפקוד ה-p300/CBP.
"פער טיפולי זה מדגיש את הצורך בהבנה מכניסטית עמוקה יותר של האופן שבו p300 ו-CBP מקלים על סרטן הערמונית המונע על ידי AR. מחקר זה חושף את הכוח הייחודי של פירוק חלבון ממוקד", אומר Chinnaiyan.
סרטן הערמונית הוא הסרטן השכיח ביותר המאובחן בגברים בארצות הברית ואחד הגורמים המובילים לתמותה הקשורה לסרטן.
"הממצאים הפרה-קליניים המבטיחים הללו תומכים בפיתוח של מדגר p300/CBP סלקטיבי לטיפול בסרטן ערמונית עמיד לסירוס במרפאה." אומר וואנג.
