Search
מחקר מראה את היעילות של ריפוי גנטי בטיפול בחרשות מולדת

גילוי מולקולה קטנה מציע תקווה לטיפול בתסמונת אנג'למן

תסמונת אנג'למן היא הפרעה גנטית נדירה הנגרמת על ידי מוטציות אצל העוברים בירושה אימהית UBE3A גן ומאופיין בשליטה ירודה בשרירים, מוגבל בדיבור, אפילפסיה ומוגבלות אינטלקטואלית. למרות שאין תרופה למצב, מחקר חדש בבית הספר לרפואה של UNC מכין את הקרקע לתופעה כזו.

בן פילפוט, דוקטור, הפרופסור המובהק של קינן לביולוגיה ופיזיולוגיה של התא בבית הספר לרפואה של UNC ומנהל שותף של המרכז למדעי המוח של UNC והמעבדה שלו זיהו מולקולה קטנה שיכולה להיות בטוחה, לא פולשנית ומסוגלת "להפעיל" את התורשה הרדומה. UBE3A העתקת גנים לכל רחבי המוח, מה שיוביל לתפקוד תקין של חלבון ותאי, והסתכם בסוג של טיפול גנטי עבור אנשים עם תסמונת אנג'למן.

"התרכובת הזו שזיהינו הראתה שיש לה קליטה מצוינת במוח המתפתח של מודלים של בעלי חיים", אמר פילפוט, שהוא מומחה מוביל לתסמונת אנג'למן. "יש לנו עוד הרבה עבודה לעשות לפני שנוכל להתחיל בניסוי קליני, אבל מולקולה קטנה זו מספקת נקודת התחלה מצוינת לפיתוח טיפול בטוח ויעיל לתסמונת אנג'למן".

אבל התוצאות הללו, שפורסמו ב תקשורת טבע, מסמנים אבן דרך מרכזית בתחום, על פי מארק Zylka, WR Kenan Jr. פרופסור מכובד לביולוגיה ופיזיולוגיה של התא בבית הספר לרפואה של UNC ומנהל המרכז למדעי המוח של UNC. אף תרכובת מולקולה קטנה אחרת טרם הראתה הבטחה כזו עבור אנג'למן, הוא הוסיף.

בניגוד להפרעות אחרות של גנים בודדים כמו סיסטיק פיברוזיס ואנמיה חרמשית, לתסמונת אנג'למן יש פרופיל גנטי ייחודי. חוקרים מצאו שלילדים עם התנאים חסרים את העותק שעבר בירושה מצד האם של ה- UBE3A הגן, בעוד העותק שעבר בירושה אבהית של UBE3A הגן נשאר רדום בנוירונים, כפי שהוא עושה אצל אנשים נוירוטיפיים. בדרך כלל, UBE3A עוזר לווסת את רמות החלבונים החשובים; חסר עותק עבודה מוביל לשיבושים חמורים בהתפתחות המוח.

מסיבות שאינן ברורות לחלוטין, העותק האבהי של UBE3A בדרך כלל "כבה" בנוירונים בכל המוח. לפיכך, כאשר העותק האימהי של UBE3A הגן עובר מוטציה, זה מוביל לאובדן של חלבון UBE3A במוח. פילפוט וחוקרים אחרים העלו תיאוריה כי הפעלת העותק האבהי של UBE3A יכול לעזור בטיפול במצב.

חנה Vihma, PhD, עמיתת מחקר בתר-דוקטורט במעבדת פילפוט ומחברת הראשונה של המחקר, ועמיתיה סקרו יותר מ-2,800 מולקולות קטנות מספרייה כימוגנטית של פייזר כדי לקבוע אם אפשר להפעיל את האבהיות בעוצמה. UBE3A בדגמי עכברים עם תסמונת אנג'למן.

חוקרים שינו גנטית תאי עצב של עכבר עם חלבון ניאון שזוהר כאשר האבהיים UBE3A הגן מופעל. לאחר שטיפלו בתאי העצב ביותר מ-2,800 מולקולות קטנות במשך 72 שעות, החוקרים השוו את אלפי התאים המטופלים שלהם מול אלו שטופלו בטופוטקן, מולקולה קטנה ידועה שיכולה להפעיל אבהית. UBE3A אך חסר ערך טיפולי במודלים של בעלי חיים של המצב.

(ס)-PHA533533, תרכובת שפותחה בעבר כחומר אנטי גידולי, גרמה לנוירונים לבטא זוהר ניאון שהתחרה בזוהר המושרה על ידי טופוטקן, כלומר השפעתו הייתה חזקה מספיק כדי להפעיל בהצלחה אבהית UBE3A. חוקרים הצליחו לאשר את אותן תוצאות באמצעות תאי גזע פלוריפוטנטיים המושרים שמקורם בבני אדם עם תסמונת אנג'למן, מה שמצביע על כך שלתרכובת זו יש פוטנציאל קליני.

בנוסף, חוקרים הבחינו כי (ס)-PHA533533 בעל זמינות ביולוגית מצוינת במוח המתפתח, כלומר הוא נוסע אל היעד שלו בקלות ונשאר בסביבה. זה בולט בכך שלטיפולים גנטיים קודמים לתסמונת אנג'למן הייתה זמינות ביולוגית מוגבלת יותר.

הראינו בעבר שלטופוטקאן, מעכב טופואיזומראז, הייתה זמינות ביולוגית נמוכה מאוד במודלים של עכברים. הצלחנו להראות את זה (ס)-PHA533533 ספגה טובה יותר ושאותה מולקולה קטנה יכולה להיות מתורגמת בתאים עצביים שמקורם באדם, וזה ממצא עצום. זה אומר שיש לזה, או לתרכובת דומה, פוטנציאל אמיתי כטיפול לילדים".

חנה וימה, דוקטורט, סופרת ראשונה

למרות ש (ס)-PHA533533 מראה הבטחה, חוקרים עדיין עובדים על זיהוי היעד המדויק בתוך התאים שגורם להשפעות הרצויות של התרופה. פילפוט ועמיתיו צריכים גם לערוך מחקרים נוספים כדי לחדד את הכימיה הרפואית של התרופה כדי להבטיח שהתרכובת – או גרסה אחרת שלה – בטוחה ויעילה לשימוש עתידי בסביבה הקלינית.

"לא סביר שזה יהיה המתחם המדויק שנעביר קדימה למרפאה", אמר פילפוט. יחד עם כימאים רפואיים במעבדתו של ג'ף אובה, דוקטורט, מעבדת פילפוט פועלת לזהות מולקולות דומות בעלות תכונות תרופות משופרות ופרופילי בטיחות. "עם זאת, זה נותן לנו מתחם שנוכל לעבוד איתו כדי ליצור מתחם טוב עוד יותר שאפשר להעביר קדימה למרפאה".

עבודה זו נתמכה על ידי קרן אנג'למן לתסמונת, המכון הלאומי להפרעות נוירולוגיות ושבץ, המכון הלאומי לבריאות הילד והתפתחות האדם, קרן סימונס, הסכם מחקר ממומן בין אוניברסיטת צפון קרוליינה ופייזר (ל-BDP), ו-Pinnacle Hill, LLC, חברת פורטפוליו של קרנות מסוימות המנוהלות על ידי Deerfield Management Company, LP (ל-BDP).

דילוג לתוכן