מדענים במרכז הסרטן פוקס צ'ייס זיהו מוטציה באונקוגן שכיח – גן שיכול לגרום לסרטן – שעשוי למלא תפקיד חשוב בסרטן המעי הגס. החוקרים הראו גם כיצד ניתן למקד מוטציה זו מבחינה טיפולית.
המחקר שפורסם לאחרונה מציע תובנות חדשות על KRAS, גן שידוע שהוא מעורב כמעט במחצית מכל סוגי הסרטן. זה יכול להיות צעד לקראת פיתוח טיפולים "אולטרה -אישיים" לסרטן המעי הגס, עם טיפולים שמכוונים בדיוק לא רק לגנים הספציפיים המעורבים בסרטן המטופל אלא מוטציות אינדיבידואליות של אותו גן.
המשמעות היא שאם אתה אדם עם מוטציה מסוג KRAS מסוים זה – וזה לא נדיר – אתה עשוי להפיק תועלת משילוב מסוים של טיפולים שלא יעבדו אם היה לך סוג אחר של מוטציה של KRAS, "
ג'ונתן צ'רנוף, MD, PhD, אונקולוג ומנהל מרכז סרטן בפוקס צ'ייס. צ'רנוף היה סופר בכיר במחקר
KRAS הוא אחד האונקוגנים העתיקים ביותר הידועים הקשורים לסרטן. מוטציות של KRAS נפוצות במיוחד בסרטן המעי הגס וקשורות לפרוגנוזה גרועה יותר ועמידות מוגברת לטיפול. בעשור האחרון פותחו מספר טיפולים חדשים כדי למקד לחלבון המקודד על ידי אונקוגן זה.
כמעט מההתחלה הבינו מדענים כי לגן KRAS יכול להיות מוטציות רבות שונות; עם זאת, הם האמינו כי לא היו הבדלים תפקודיים משמעותיים בין גרסאות אלה. מחקרים עדכניים יותר הראו שזה לא המקרה וכי מוטציות מסוימות עשויות להיות בעלות תכונות ייחודיות.
לצורך המחקר החדש, החוקרים רצו להבין אם היו הבדלים תפקודיים בין שלוש מוטציות KRAS מובחנות שנמצאות בדרך כלל בסרטן המעי הגס.
הם השתמשו בטכנולוגיית עריכת גנים של CRISPR כדי ליצור תאי מעי גס עכברים שהיו זהים מכל הבחינות למעט המוטציה של KRAS שהם הכילו. ואז הם ניתחו הבדלים באופן התפקוד התאים.
מוטציה אחת, המכונה Kras G12V, בלטה מהאחרים.
כל שלוש המוטציות מעורבות ביצירת מולקולה הנקראת אצטיל- CoA, אבן בניין חשובה לחומצות שומן וחלבונים. עם זאת, החוקרים ראו כי KRAS G12V סינתזה אצטיל- COA בצורה שונה מאוד, תוך שימוש באנזים שונה מאשר הגרסאות האחרות ליצירת המולקולה.
"אצטיל -CoA הוא כמו לבנה לגו – האולטימטיבי – כי אתה יכול לעשות מזה הרבה דברים", אמר צ'רנוף. "זה אחד המטבוליטים החשובים ביותר בתא. אז בכל עת שיש לך מצב שאתה חושב שהמולקולה הזו נעשית אחרת, זה מעניין. ו -90% מהזמן זה לא הופך את הדרך בה G12Vs אלה הופכים את זה."
חסימת האנזים הספציפי המשמש את KRAS G12V עשויה למנוע ממנו לסנתז אצטיל- COA בכלל, ובכך עשוי ליצור מטרה טיפולית חדשה, אמר צ'רנוף. החוקרים הצליחו להפגין רגישות זו בניסויים נוספים הן בקווי תאים והן בעכברים.
"זה מציע את ההתקפה הישירה הראשונה באמת על סוג המוטציה הספציפי הזה," אמר צ'רנוף.
בשלב הבא, החוקרים מקווים לבדוק את הממצא בתאים אנושיים ומודלים מבוססי אורגנואידים של סרטן המעי הגס. הם מעוניינים גם לבצע מחקרים דומים בסרטן הלבלב והריאות, שני סוגים אחרים של סרטן בהם קיימות לרוב מוטציות של KRAS.
