Search
חלבוני YAP ו-TAZ מנחים את התפתחות העצם ברחם

גילוי יכול לתרום להתפתחות של תרופות חדשות לטרנסרטין עמילואידוזיס

החלבון הזעיר המכונה Transthyretin יכול לגרום לבעיות גדולות בגוף כאשר הוא מתקלל לא נכון לאחר ההפרשה. בעוד שטרנסטירטין בריא מעביר הורמונים דרך דם ונוזל עמוד השדרה, גרסאות מקופלות לא נכון של החלבון יוצרות גושים מסוכנים בלב ולאורך עצבים המפגינים מחלה מתקדמת וקטלנית המכונה Transthyretin amyloidosis (ATTR). עד רבע מכל הגברים מעל גיל 80 הם בעלי מידה מסוימת של ATT, מה שעלול לגרום לקוצר נשימה, סחרחורת ועקצוץ או אובדן תחושה בגפיים.

כעת, מדעני המחקר של סקריפס חשפו מבנים חדשים של טרנסטירטין. הממצאים שלהם, שפורסמו ב טבע ביולוגיה מבנית ומולקולרית ב- 22 בינואר 2025, הראה כיצד האסימטריה של החלבון תלת מימד עשויה לתרום לחוסר היציבות שלו. תגלית זו עשויה לתרום גם להתפתחות של תרופות חדשות עבור ATTR.

"חשפנו מורכבות מולקולרית שהוסתרה מחוקרים מזה עשרות שנים, המאפשרת לנו לתכנן תרופות טובות יותר לייצב את טרנסטירטין", אומר הסופר המשותף גבריאל לנדר, PhD, פרופסור במחקר סקריפס.

המבנים החדשים חושפים הבדלים בשני אתרי קשירת הורמון בלוטת התריס שנחשבו בעבר זהים, ועוזרים להסביר מדוע כריכה של תרופות לאתר אחד משנה את יכולתם של תרופות לאגד את האתר המנוגד. "

ג'פרי קלי, דוקטורט, פרופסור לכימיה לכימיה של ליטה אננברג לחזן במחקר SCRIPPS ומחבר המחקר המשותף של המחקר

כדי לקבוע את המבנה התלת מימדי של חלבונים קטנים כמו טרנסטירטין, החוקרים פונים לעתים קרובות לקריסטלוגרפיה, בהם חלבונים נאלצים למבנה גביש גדול וחוזר על עצמו לפני שצילמו. עם זאת, המבנה של חלבון מגובש לא תמיד משקף את הקונפורמציה של חלבונים צפים חופשיים בודדים בגוף.

שיטה נוספת, מיקרוסקופיית קריו-אלקטרונים (Cryo-EM), חלבונים מקפיצים על פלאש כדי לתפוס אותם במבנים הטבעיים יותר שלהם. עם זאת, אז חלבונים קפואים אלה מושעים בחלבונים נוזליים וחלבונים קטנים כמו טרנסטירטין נוטים להיתקע בגבול נוזלי האוויר ולא להישאר שקועים במלואם. זה משפיע על יציבותם המבנית של החלבונים ועל היכולת להאיר את המבנה המפורט שלהם.

כדי להתגבר על אתגר זה, הקבוצה של הנדר פיתחה רשת דקה מצופה גרפן שאליהן יכולות להיות מולקולות טרנסרטין לדבוק באופן טבעי. לאחר מכן, הם צללו במהירות את הרשת הזו לאתאן נוזלי כדי להקפיא את הדגימה. תהליך זה לכד את מולקולות הטרנסרטין במקום על פני הגרפן ושמר על התאמות הטבעיות שלהן כדי לחקות כיצד הם יופיעו כאשר הם עוברים דרך הדם או הנוזלים של הגוף.

"בנינו על עבודת 2019 ממעבדת יאן בפרינסטון בעת ​​הכנת הרשתות שלנו. קבלת כימיה של פני השטח היא קריטית לסוג זה של מחקר. עם חלבונים קטנים כמו טרנסטיטין, יצירת מדגם איכותי הוא רק ההתחלה; ניתוח הנתונים הם גם חלק מהאתגר ", אומר בנימין באסנטה, PhD, לשעבר עמית מחקר במעבדת Lander והמחבר הראשון של העיתון החדש.

כאשר הצוות בדק את הגישה עם טרנסטירטין, הם גילו כי טרנסטיטין יוצר מבנים א -סימטריים עם שני כיסים מחייבים בצורת שונה. בהתבסס על יותר מ -200 מבני קריסטל שנפתרו בעבר, ההנחה כי אתרי הכריכה הללו זהים. החוקרים הראו כי וריאציה זו נובעת מכיוון שמתחם הטרנסטין התנודד כל הזמן בין שני מצבים שונים כמו גרסה מולקולרית של "נשימה", לדברי לנדר. אסימטריה זו במבנה הילידי של טרנסטירטין מציגה גם השערה לאופן שבו תהליך הניתוק והתקפלות השגויה עלול להתרחש ואז להוביל לגוש של החלבון ולמחלה שלאחר מכן.

לאחר שחיבר את ה- ATTR SURG TAFAMIDIS מפותח B+Y המעבדה של קלי לאחד או שניהם מאתרי הכריכה של הטרנסטין, הם מצאו אז, ייצבו את המולקולה ומזערת תנועה זו.

כעת, נדר ועמיתיו שואפים ללמוד כיצד מבנה זה והתייצבותו קשורים ל- ATTR, וכיצד תרופות שמכוונות לטרנסטין יכולות לטפל במחלה. הם גם אומרים כי ניתן להשתמש בשיטת רשת הגרפן שלהם כדי לקבוע את המבנים של חלבונים קטנים ולא יציבים אחרים הכוללים את הפפטיד העמילואיד-בטא שבונה במוח במחלת אלצהיימר.

"המתודולוגיות שפיתחנו פתחו דלתות חדשות לשדרות טיפול שיכולות יום אחד להגן על חולים לא רק על עמילואידוזיס TTR, אלא גם מחלות עמילואיד אחרות", אומר לנדר.

בנוסף לנדר, קלי ובסנטה, מחברי המחקר, "הנוף הקונפורמטיבי של הטרנסטירטין האנושי שנחשף על ידי קריו-אום", הם קרינה נוגרו, ניקולס ל. יאן, גבריאל מ. .

עבודה זו נתמכה על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (GM142196, AG067594, DK046335) ומלגה לאחר דוקטורט מטעם קרן ג'ורג 'א. יואיט למחקר רפואי.

דילוג לתוכן